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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.59.2020.tde-15022021-165403
Documento
Autor
Nome completo
Rafael Alves Cazuza
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2020
Orientador
Banca examinadora
Panissi, Christie Ramos Andrade Leite (Presidente)
Cunha, Joice Maria da
Nascimento, Carlos Giovani de Oliveira
Reis, Wagner Luis
Título em português
Participação da via HO-CO em áreas encefálicas do sistema límbico na modulação da dor: recrutamento de receptores µ e δ opióides, fatores de transcrição, neurotróficos e oxidativos
Palavras-chave em português
Dor
Fatores de transcrição
Monóxido de carbono
Nocicepção
Opioides
Resumo em português
O monóxido de carbono (CO) modula a dor inflamatória, atuando no sistema nervoso periférico e central, podendo interagir com o óxido nítrico (NO) e outras vias fisiológicas. Seus mecanismos podem modular o estresse oxidativo, fatores neurotróficos, mediadores neuroinflamatórios e receptores opioides. Apesar das evidências na modulação da nocicepção, pouco se sabe sobre os efeitos no componente aversivo-motivacional da dor. Este trabalho avaliou, em camundongos tratados com CORM-2 (liberador de CO) ou CoPP (indutor da enzima heme-oxigenase), a expressão de receptores opioides (µ e δ), mecanismos oxidativos, neurotróficos e fatores transcricionais em áreas hipocampais e outras áreas encefálicas associadas à modulação do componente emocional em modelo de inflamação persistente induzida por CFA. No protocolo 1 avaliou-se sensibilidade mecânica (von Frey), a aversividade à dor (teste fuga/esquiva), a expressão de receptores opioides e enzimas sintetizadoras de NO no hipocampo dorsal (HD) em camundongos C57/BL6 selvagem (WT) e nocautes para enzima óxido-nítrico sintase 2 (NOS2-KO). O protocolo 2 avaliou a expressão da enzima heme oxigenase 1 (HO-1), NOS2, fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K), proteína cinase B (AKT), proteína cinase ativada por mitógenos/MAPK (c-Jun N-terminal/ JNK, ERK 1/2), NAD(P)H, quinona oxidoredutase-1 (NQO1), fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF) e proteína apoptótica relacionada ao BCL-2 (BAX) na amígdala, substância cinzenta periaquedutal (SCP), hipocampo ventral (HPV) e área septal medial (SM) em camundongos WT. A inflamação persistente promoveu comportamentos prónociceptivos e aumentou a aversão à dor. O tratamento com CORM-2 ou CoPP promoveu efeito antinociceptivo, anti-aversivo, foi bloqueado pelo naloxone, e aumentou a expressão de receptores opioides no HD em camundongos WT, mas não em NOS2-KO, os quais por sua vez não apresentaram comportamento de aversão à dor. Além disso, a inflamação persistente foi capaz de alterar as vias de PI3k-AKT, p-ERK, BDNF e BAX nas áreas analisadas. O tratamento com CoPP e CORM-2 reverteu esses efeitos, sugerindo efeito dessa via na modulação da aversividade à dor, provavelmente por meio da modulação de fatores neuroprotetores, antioxidantes e da ativação de receptores opioides.
Título em inglês
Participation of the HO-CO pathway in the limbic system's brain areas in pain modulation: recruitment of µ and δ opioid receptors, transcription factors, neurotrophic and oxidative
Palavras-chave em inglês
Carbon monoxide
Nociception
Opioids
Pain
Transcriptional factors
Resumo em inglês
Carbon monoxide (CO) modulates inflammatory pain, acting on the peripheral and central nervous system, interacting with nitric oxide (NO) and other physiological pathways. Its mechanisms act on oxidative stress, neurotrophic factors, neuroinflammatory mediators, and opioid receptors. Despite the evidence in modulating nociception, little is known about the effects on the aversive-motivational component of pain. This study evaluated, in mice treated with CORM-2 (CO release) or CoPP (heme oxygenase inducer), the expression of opioid receptors (µ and δ), oxidative, neurotrophic mechanisms and transcriptional factors in hippocampal and other areas brain areas associated with modulation of the emotional component in a model of persistent inflammation. In protocol 1, mechanical sensitivity (von Frey), aversiveness to pain (escape/avoidance test), the expression of opioid receptors and NO synthesizing enzymes in the dorsal hippocampus (HD) in wild C57 / BL6 (WT) mice and knockouts for nitric oxide synthase 2 (NOS2-KO) enzyme. Protocol 2 evaluated the expression of heme oxygenase 1 (HO-1), NOS2, phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), protein kinase B (AKT), mitogen-activated protein kinase / MAPK (c-Jun N-terminal / JNK, ERK 1/2), NAD (P) H, quinone oxidoreductase-1 (NQO1), brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and apoptotic protein related to BCL-2 (BAX) in the amygdala, periaqueductal gray substance (SCP), ventral hippocampus (HPV) and medial septal (SM) area in WT mice. Persistent inflammation promoted pro-nociceptive behaviors and increased aversion to pain. Treatment with CORM-2 and CoPP promoted an antinociceptive, anti-aversive effect; it was blocked with naloxone treatment and increased the expression of opioid receptors in HD in WT mice, in NOS2-KO turn did not exhibit pain aversion behavior. Besides, persistent inflammation activated the PI3k-AKT pathway, reduced p-ERK, and BDNF and increased BAX in the analyzed areas. Treatment with CoPP and CORM-2 reversed these effects, suggesting an effect of this pathway on the modulation of pain aversiveness, probably through neuroprotective factors, antioxidants, and the activation of opioid receptors.
 
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Data de Publicação
2021-03-23
 
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