A participação dos neuropeptídeos na geração de estados aversivos no sistema nervoso central (SNC), até o momento, tem sido muito pouco investigada. No presente trabalho foram investigados os efeitos produzidos por microinjeções do neuropeptídeo substância P (SP) em uma das estruturas mais relevantes do sistema cerebral aversivo (SCA), a matéria cinzenta periaquedutal dorsal (MCPD), com o objetivo de contribuir com um maior conhecimento acerca do papel da SP na neurobiologia do comportamento defensivo integrado na MCPD. Esta investigação foi realizada através da análise das respostas comportamentais de ratos em uma arena, após a microinjeção de SP na MCPD, e as respostas aversivas no contexto motivacional foram avaliadas no teste de condicionamento aversivo ao lugar, bem como em um modelo animal de ansiedade, amplamente utilizado em laboratórios de Psicobiologia, o labirinto em cruz elevado. Além da SP, foi utilizada a semicarbazida (SCBZ), um bloqueador da síntese GABAérgica, com o objetivo de comparar os efeitos conhecidamente aversivos desta droga com aqueles obtidos através de microinjeções de SP. Nossos resultados mostram que os animais observados na arena apresentaram uma clara ativação comportamental, caracterizada pelo alto índice de respostas de levantar e locomover, com microinjeção de SCBZ e 25 ng de SP, além de uma grande quantidade de episódios de limpeza, no caso da SP. No teste de condicionamento ao lugar, foi verificado que tanto a SCBZ quanto a SP induziram uma forte aversão condicionada ao lugar, sugerindo um efeito aversivo dessas drogas. No labirinto em cruz elevado as microinjeções de SCBZ e SP causaram um efeito ansiogênico, que foi caracterizado pela diminuição significativa da percentagem do número de entradas nos braços abertos do labirinto e da percentagem no tempo dispensado nesses braços em relação ao total de entradas e tempo total do teste. Esses resultados confirmam relatos prévios na literatura mostrando que a SCBZ injetada na MCPD causa efeitos aversivos, provavelmente através da redução dos mecanismos inibitórios tônicos exercidos pelo GABA sobre os substratos neurais da aversão. Um padrão similar de respostas comportamentais foram observados após as microinjeções de SP na MCPD. Os efeitos ansiogênicos da SP ocorreram com as microinjeções de 25 e 100 ng de SP, sendo mais pronunciados com a dose de 25 ng. Os resultados obtidos neste trabalho sugerem que além do controle inibitório que é conhecidamente realizado pelo GABA, a mediação realizada pela 5-HT, os aminoácidos excitatórios e peptídeos opióides endógenos na MCPD, neurônios contendo SP nessa estrutura também podem estar envolvidos na integração dos estados aversivos no SCA, sugerindo, assim, uma participação da SP nos mecanismos neurais que regulam a expressão do medo e/ou ansiedade.

Little is know about the participation of neuropeptides in the generation of aversive states in the brain aversion system. ln order to contribute to this area of inquiry, semicarbazide, a glutamic acid decarboxylase inhibitor, and substance P (SP), an active neuropeptide, were injected into the DPAG and their effects evaluated in rats placed inside a circular arena, in the conditioned place aversion test and in the elevated plus maze test. The results show that microinjections of semicarbazide into the DPAG, following a latency of 5-10 min, induce a behavioral activation characterized by locomotion, rearings, attentive postures, freezing and running. These data support previous studies that suggest that this pattern of behavioral responses to semicarbazide is due to the blockade of glutamic acid decarboxylase (GAD), the enzyme responsible for the synthesis of GABA. This drug also produced a clear conditioned place aversion, which suggests that the blockade of GABA neurotransmission in the DPAG produces an aversive state whichs support associative learning. ln the elevated plus maze test, microinjections of semicarbazide into the DPAG caused a significant decrease in the percent of entries and the percent of time spent in the open arms, suggesting an anxiogenic effect of this drug. Taken together, these data are consistent with the view that the DPAG neurons are tonically inhibited by GABA, and that disinhibition results in both the affective experience of aversion and the behavioral responses compatible with escape behavior. lntraventricular microinjections or local injections of SP into particular regions of the brain, including the ventral mesencephalon, have been found to increase locomotion, grooming and scratching that have been associated with the activation of nociceptive pathways within the central nervous system. Local injections of SP into the DPAG caused a similar pattern of behavioral responses in rats observed in a circular arena. It is likely that these effects result from the activation of nociceptive processes in the DPAG, as this structure receives collaterals from ascending pain pathways. Previous studies have shown the ability of intraventricular administration of a SP agonist, the DIMETHIL-C7, to produce place aversion. The present work demonstrates for the first time that microinjections of SP into the DPAG caused a clear place aversion. ln the elevated plus maze test, the microinjections of SP in the DPAG caused a significant reduction in the percent of entries and in the percent of time spent in the open arms, suggesting a anxiogenic effect of this drug. The results obtained in this work, suggest that besides GABA, 5-HT, excitatory aminoacids and endogenous opioid peptides, substance P neurons may also be involved in the overall expression of aversive states in the DPAG.