Na população geral a incidência de dor crônica é de 6% a 8%, e afeta a qualidade de vida do paciente. O canabidiol (CBD) é considerado uma estratégia promissora para o tratamento da dor neuropática. Nosso objetivo foi avaliar o tratamento sistêmico com CBD (3 dias) em ratos submetidos à constrição do nervo ciático (CCI), em testes nociceptivos - von Frey, acetona e placa quente - (TN), teste de campo aberto (TCA), teste de rotarod, e de preferência de lugar condicionada (CPP), e a possível modulação do efeito do CBD na expressão dos receptores CB1 e TRPV1, além da proteína FosB, NeuN, marcadores inflamatórios IBA-1 e GFAP e as interleucinas IL1β, IL-6 e IL-10. Foram utilizados 140 ratos Wistar (220 g, CEUA-USP: 208.1.103.58.5) submetidos a dois diferentes protocolos. Protocolo I: foi realizado a linha de base dos TN seguido de procedimento cirúrgico (CCI ou SHAM) no dia zero, o desenvolvimento de neuropatia foi acompanhado por três semanas (i-von Frey, ii-placa quente e iii - acetona). O teste do TCA foI realizado no 23º dia e o teste final de TN no 24º dia com 1 h de tratamento, e em seguida foi realizado o procedimento de perfusão. Com material encefálico, foi realizado a imunofluorescência para receptores CB1 e TRPV1 nas regiões do córtex cingulado anterior (ACC), córtex insular (AIC), complexo basolateral da amígdala (BLA) e hipocampo dorsal (HD) e ventral (HV). Protocolo II: foi realizado a linha de base dos TN e o treinamento de rotarod, seguido do procedimento cirúrgico no dia zero, o desenvolvimento de neuropatia foi acompanhado por três semanas pelos TN (i-von Frey, ii-placa quente e iii-acetona). O teste do rotarod foi realizado no 18º dia após a lesão e em seguida foi realizado a linha de base do CPP. Lidocaína (i.m. pata lesionada) foi usada como controle positivo e pareado no contexto de maior permanência na linha de base e o CBD (i.p.) foi usado no contexto menos preferido pelo animal na linha de base. O teste de TCA foi realizado no 23º dia após 4 horas do tratamento. No 25º dia (24 horas após o último condicionamento), os ratos foram expostos ao teste CPP sem aplicação da droga para o teste. E foi realizado a imunofluorescência para NeuN, IBA-1 e GFAP nas regiões do ACC, BLA e HD. Além disso, a imuno-histoquímica foi realizada para marcar a expressão da proteína FosB, as regiões ACC, BLA e HD. Foi utilizado o teste ANOVA de dois fatores, seguido do teste de Tukey, P < 0,05. Nos resultados do Protocolo I: O tratamento com CBD por três dias em diferentes doses (0,3, 3, 10 e 30 mg/kg i.p.) mostrou efeito antialodínico em ratos CCI nos três testes de TN, bem como efeito ansiolítico no TCA. Ademais o CBD potencializou o aumento na expressão de receptores CB1 em regiões do circuito corticolímbico, e a cirurgia de CCI promoveu aumento de receptores TRPV1 nos animais e o tratamento com CBD potencializou este aumento de receptores. No protocolo II: os resultados demonstraram que o tratamento com CBD promoveu reversão do CCP nos animais CCI, além do efeito ansiolítico no TCA. Ademais houve aumento da expressão de IBA- 1, de GFAP e FosB+ nos animais CCI. Enquanto a expressão NeuN reduziu nestes animais. O tratamento com CBD 3 mg/kg foi capaz de normalizar estes resultados quando comparados aos animais controle. Podemos concluir, que o tratamento com CBD 3 mg/kg aumentou a expressão dos receptores CB1 e TRPV1 e aumentou a expressão IBA-1 e GFAP nas regiões estudadas demonstrando que os efeitos do CBD estão ligados a marcadores inflamatórios, e pela participação do TRPV1 na modulação dos efeitos do CBD na dor crônica. Além disso, o tratamento com CBD reverteu a marcação crônica da ativação neuronal e aumentou a expressão de NeuN nas regiões que a cirurgia de CCI promoveu redução da densidade neuronal. Por fim observamos que o CBD modula a aversão a dor e induz efeitos do tipo ansiolítico nos animais, resultados estes que são promissores, quando lembramos da relação entre dor crônica e comorbidades. Os resultados observados neste estudo podem explicar os efeitos da modulação do CBD nas áreas envolvidas de regulação emocional e na percepção da dor crônica.

In the general population, chronic pain is 6% to 8% and affects the patient's quality of life. Cannabidiol (CBD) is considered a promising strategy for treating neuropathic pain. Our objective was to evaluate the systemic treatment with CBD (3 days) in rats submitted to sciatic nerve constriction (CCI), in nociceptive tests - von Frey, acetone and hot plate - (NT), open field test (OFT), the test of rotarod, and conditioned place preference (CPP), and the possible modulation of the effect of CBD on the expression of CB1 and TRPV1 receptors, in addition to the protein FosB, NeuN, inflammatory markers IBA-1 and GFAP and the interleukins IL-1β, IL-6 and IL-10. 140 Wistar rats (220 g) were used, CEUA-USP: 208.1.103.58.5. The animals were submitted to two different protocols: Protocol I: the baseline of the NT was performed followed by a surgical procedure (CCI or SHAM) on day zero, the development of neuropathy was followed for three weeks (i-von Frey, ii-hot plate and iii - acetone). The TCA tests were performed on the 23rd day and the final NT test on the 24th day with 1 hour of treatment, followed by the perfusion procedure. And immunofluorescence was performed for CB1 and TRPV1 receptors in the regions of the anterior cingulate cortex (ACC), insular cortex (AIC), basolateral amygdala complex (BLA), and dorsal (HD) and ventral (HV) hippocampus. Protocol II: NT baseline and rotarod training were performed, followed by the surgical procedure on day zero, and neuropathy development was followed for three weeks by NT (i-von Frey, ii-hot plate, and iiiacetone ). The rotarod test was performed on the 18th day after the injury, and then the CPP baseline was conducted. Lidocaine (i.m. injured paw) was used as a positive and matched control in the context of longer permanence at baseline, and CBD (i.p.) was used in the context less preferred by the animal at baseline. The OFT test was performed on the 23rd day after 4 hours of treatment. On the 25th day (24 hours after the last conditioning), the rats were exposed to the CPP test without application of the drug for the test. And immunofluorescence was performed for NeuN, IBA-1, and GFAP in the ACC, BLA, and HD regions. In addition, immunohistochemistry was performed to label the expression of the FosB protein, the ACC, BLA, and HD regions. The two-way ANOVA test was used, followed by the Tukey test, P < 0.05. The results of Protocol I: Treatment with CBD for three days at different doses (0.3, 3, 10, and 30 mg/kg ip.) showed an antiallodynic effect in CCI rats in the three NT tests, as well as an anxiolytic effect in the TCA. In addition, CBD potentiated the increase in the expression of CB1 receptors in regions of the corticolimbic circuit, and the CCI surgery promoted an increase in TRPV1 receptors in the animals, and the treatment with CBD potentiated this increase in receptors. In protocol II: The results showed that the treatment with CBD promoted reversal of PCC in CCI animals and the anxiolytic effect on OFT. Furthermore, there was an increase in the expression of IBA-1, GFAP, and FosB+ in CCI animals. In contrast, NeuN expression was reduced in these animals. Treatment with CBD 3 mg/kg was able to normalize these results compared to control animals. We can conclude that treatment with CBD 3 mg/kg increased the expression of CB1 and TRPV1 receptors and increased IBA-1 and GFAP expression in the regions studied, demonstrating that the effects of CBD are linked to inflammatory markers and the participation of TRPV1 in the modulation of the effects of CBD on chronic pain. In addition, CBD treatment reversed the chronic labeling of neuronal activation and increased NeuN expression in regions where CCI surgery reduced neuronal density. Finally, we observed that CBD modulates pain aversion and induces anxiolytic-like effects in animals, promising results when we remember the relationship between chronic pain and comorbidities. These results observed in this study may explain the effects of CBD modulation in the areas of emotional modulation and perception of chronic pain.