A leishmaniose visceral é uma protozoose negligenciada de elevada mortalidade, cujo tratamento disponível apresenta diversas limitações, representando um sério desafio para a saúde pública. Diante deste cenário e considerando a elevada biodiversidade e quimiodiversidade disponível, produtos naturais representam uma fonte promissora de novos protótipos farmacêuticos. Neste contexto, no presente trabalho foi realizado o estudo do potencial anti-L. (L.) infantum de uma nova série de 55 compostos sintéticos e 2 semissintéticos derivados da neolignana desidrodieugenol B, isolada da planta brasileira Nectandra leucanta. Dentre eles, 19 exibiram atividade em amastigotas intracelulares com valores de CE50 variando entre 3 e 36,6 M. A neolignana PP480 foi a mais promissora, apresentando a maior seletividade (>20) e, portanto, sendo selecionada para aprofundamento dos estudos. Por meio de predições in silico, foi demonstrado que este derivado apresenta propriedades físico-químicas e perfil druglikeness adequados, sem apresentar semelhanças estruturais com compostos de interferência (PAINS). A avaliação da toxicidade em eritrócitos, indicou que o composto não induz atividade hemolítica nas concentrações máximas testadas. Ademais, utilizando diferentes abordagens de espectrofluorimetria e citometria de fluxo, foi possível a investigação do mecanismo de ação do composto PP480 em promastigotas de L. (L.) infantum. Em suma, foi proposta uma atividade baseada na alcalinização de acidocalcissomos e concomitante liberação de cálcio. Associadas, essas alterações, possivelmente induzem um desarranjo mitocondrial, com sucessivo colapso da cadeia bioenergética, redução dos níveis de ATP e de espécies reativas de oxigênio (ROS). Também foi constatado pela análise de proteínas totais e espectrometria de massas (MALDI-TOF/MS), que este derivado interfere no perfil proteico dos parasitas. Sendo assim, foi possível sugerir que o composto PP480 promove uma morte celular do tipo autofágica. Adicionalmente, foi observada uma ação imunomodulatória nas células hospedeiras, com redução de citocinas de resposta Th1 e Th2, caracterizando uma atividade anti-inflamatória. Um estudo do perfil farmacocinético in vivo, demonstrou parâmetros promissores do composto no organismo, incluindo uma meia vida plasmática (T1/2) média de 21h, recomendando assim, análises mais detalhadas para definição de um regime posológico adequado. Por fim, estes resultados enfatizam o potencial promissor do desidrodieugenol B como protótipo para a síntese de novos fármacos anti-Leishmania, e fornecem um ponto de partida para futuros estudos pré-clínicos de eficácia in vivo

Visceral leishmaniasis is a neglected protozoan disease with high mortality, whose available treatments has several limitations, triggering a serious public health challenge. Given this scenario and due to the high biodiversity and chemiodiversity available, natural products represent an attractive source of new pharmaceutical prototypes. In this context, the present work studied the anti-L. (L.) infantum potential of a new series of 55 synthetic and 2 semi-synthetic compounds derived from the neolignan dehydrodieugenol B, isolated from the Brazilian plant Nectandra leucanta. Among them, 19 exhibited activity against intracellular amastigotes with IC50 values ranging from 3 to 36.6 M. The neolignan PP480 was the most promising one, showing the highest selectivity (>20) and being selected for further studies. Through in silico predictions, it was demonstrated that this derivative present adequate physicochemical properties and druglikeness profile, without structural similarities to interference compounds (PAINS). The evaluation of toxicity in erythrocyte indicated that even at the maximum concentrations tested, this compound does not induce hemolytic activity. Furthermore, using different approaches of spectrofluorimetry and flow cytometry, it was possible to investigate PP480 mechanism of action in promastigotes of L. (L.) infantum. In short, an activity based on acidocalcisomes alkalinization and concomitant calcium leakage was proposed. Associated, these alterations possibly induce a mitochondrial breakdown, with successive collapse of the bioenergetic chain, reduction of ATP and reactive oxygen species (ROS) levels. It was also verified by the analysis of total proteins and mass spectrometry (MALDI-TOF/MS), that this derivative interferes with the parasites protein profile. Therefore, it is possible to suggest that PP480 promotes an autophagic cell death. Additionally, an immunomodulatory action was observed in the host cells, with a reduction of Th1 and Th2 cytokines response, characterizing an anti-inflammatory activity. A study of the pharmacokinetic profile in vivo showed promising parameters of the compound in the organism, including a mean plasma half-life (T1/2) of 21h, thus recommending more detailed analyzes to define an appropriate dosage regimen. Overall, these studied emphasize the promising potential of dehydrodieugenol B as a prototype for the synthesis of new anti-Leishmania drugs and provide a starting point for future preclinical efficacy studies in vivo