Tese de Doutorado

Introdução: A injúria renal aguda relacionada a vancomicina acomete entre 5 e 15% dos pacientes em tratamento em unidade de terapia intensiva, podendo ser agravada nos pacientes oncológicos devido a fatores relacionados a terapia antineoplásica e/ou intrínsecos ao câncer, limitando o tratamento oncológico e aumentando a toxicidade dos quimioterápicos. A infusão contínua de vancomicina pode ser uma alternativa para tornar a terapia mais estável, facilitando a monitorização da dose e minimizando os riscos de nefrotoxicidade nestes pacientes. Objetivos: Avaliar o comportamento farmacocinético e farmacodinâmico do antibiótico Vancomicina quando administrado pelos métodos de infusão contínua e infusão intermitente, e sua relação com a incidência de injúria renal nos pacientes do estudo. Métodos: Trata-se de um estudo clínico piloto, unicêntrico, randomizado e controlado, em que foram recrutados 94 pacientes em tratamento em unidade de terapia intensiva do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, entre 2019 e 2021. Foram incluídos pacientes em até 24 horas do início da terapia com vancomicina. Os pacientes foram alocados de maneira randômica nos grupos de infusão contínua (46 pacientes) e intermitente (48 pacientes) de vancomicina. Os dois grupos receberam dose de ataque de 25mg/kg de peso real e em seguida iniciaram dose de manutenção de 30mg/kg/24h. O grupo contínuo recebeu a dose para 24 horas em infusão contínua e o grupo intermitente recebeu 15mg/kg a cada 12 horas na velocidade de infusão de 1g/h. os pacientes foram acompanhados por 30 dias ou até a alta hospitalar/óbito. O estudo teve como desfecho primário a incidência de injúria renal aguda após o início da terapia com vancomicina, de acordo com os critérios de AKIN. Os desfechos secundários incluíram alcance de nível sérico entre 15 e 20mg/L, reações de hipersensibilidade à vancomicina (rash cutâneo, broncoespasmo ou anafilaxia/choque anafilático), tempo de internação na UTI, tempo de tratamento com o antimicrobiano, tempo de internação hospitalar, taxa de mortalidade após 30 dias da randomização. Resultados: as características basais foram semelhantes nos dois grupos. Apenas um paciente não possuía diagnóstico oncológico. 21 pacientes no grupo contínuo (46%) e 13 pacientes no grupo intermitente (27%) estavam em uso de vasopressores (p=0,086). No grupo contínuo 52% dos pacientes estavam em uso de corticosteroides contra 50% no grupo intermitente (p=0,833). A maioria dos pacientes estava em uso de outro antimicrobiano concomitante à vancomicina (96% no grupo contínuo e 98% no grupo intermitente, p=0,613). A principal classe de antimicrobianos em uso foi beta-lactâmicos. A dose de ataque administrada nos dois grupos foi igual, 1500 (1400 1750) no grupo contínuo e 1500 (1400 1775) no grupo intermitente (mediana/IIQ), entretanto a dose de manutenção foi menor no grupo contínuo a partir do D1, 1875 (1500 2000) para o grupo contínuo e 2000 (1500 2200) para o grupo intermitente (p=0,052). O estudo não encontrou diferença estatística significante para o desfecho primário, 16 pacientes (39%) no grupo contínuo e 23 pacientes (50%) no grupo intermitente desenvolveram disfunção renal durante o acompanhamento (p=0,304). Em relação ao alcance de nível sérico terapêutico, 41 pacientes (89%) no grupo contínuo atingiram o alvo em até 24 horas, contra 25 pacientes (52%) no grupo intermitente (p=0,000). Nenhum paciente apresentou reações de hipersensibilidade a vancomicina. Não houve diferença em mortalidade em 30 dias, 21 pacientes (46%) no grupo contínuo e 19 pacientes (40%) no grupo intermitente (p=0,552). Conclusão O estudo não mostrou diferença significativa em incidência de nefrotoxicidade entre os dois grupos de infusão nos pacientes oncológicos submetidos a tratamento em unidade de terapia intensiva

Background: Vancomycin induced acute kidney injury affects between 5 and 15% of patients undergoing treatment in intensive care units, and may be worsened in oncological patients in account of antineoplastic therapy and/or cancer, limiting oncological treatment and increasing chemotherapy toxicity. Continuous infusion of vancomycin could be an alternative to make therapy more stable and doses easier to monitor, decreasing the risk of nephrotoxicity in these patients. Objectives: to evaluate the pharmacokinetic and pharmacodynamic performance of vancomycin when administered by continuous infusion and intermittent infusion, and its relation to acute kidney injury in critically ill patients Methods: Pilot, single-center, randomized controlled trial which recruited 94 patients undergoing treatment in the intensive care unit of the Cancer Institute of the State of São Paulo (ICESP), of the University of São Paulo (HC-FMUSP), between 2019 and 2021. Patients were included within 24 hours of starting vancomycin therapy. Patients were randomly allocated to continuous (46 patients) and intermittent (48 patients) groups. Both groups received a loading dose of 25mg/kg then a maintenance dose of 30 mg/kg/24h. In the continuous group the dose was administered in a 24 hours infusion and the intermittent group received a 15mg/kg dose every 12 hours at an infusion rate of 1g/h. Patients were followed for 30 days or until hospital discharge or death. The primary outcome was the incidence of acute kidney injury after starting vancomycin therapy, according to the AKIN criteria. Secondary outcomes included reaching a serum vancomycin level between 15 and 20 mg/L, hypersensitivity reactions to vancomycin (skin rash, bronchospasm, or anaphylaxis/anaphylactic shock), length of stay in the ICU, duration of antibiotic treatment, hospital length of stay, 30-day mortality. Results: baseline characteristics were similar in both groups, only one patient dis not have an oncological diagnosis, 21 patients in the continuous group (46%) and 13 patients in the intermittent group (27%) were using vasopressors (p=0.086). In the continuous group, 53% of patients were using corticosteroids versus 50% in the intermittent group (p=0.833). Most patients were using another antimicrobial concomitantly with vancomycin (96% in the continuous group and 98% in the intermittent group, p=0.613). The main class of antimicrobials in use was beta-lactams. The loading dose administered in both groups was equal, 1500 (1400 1750) in the continuous group and 1500 (1400 - 1775) in the intermittent group, however the maintenance dose was lower in the continuous group from D1 onwards, 1875 (1500 - 2000) for the continuous group and 2000 (1500 - 2200) for the intermittent group (p=0.052). The study found no statistically significant difference for the primary outcome, 16 patients (39%) in the continuous group and 23 patients (50%) in the intermittent group developed acute kidney injury during follow-up (p=0.304). Regarding the achievement of therapeutic serum levels, 41 patients (89%) in the continuous group reached the target within 24 hours, compared to 25 patients (52%) in the intermittent group (p=0.000). No patient presented hypersensitivity reactions to vancomycin. There was no difference in 30-day mortality, 21 patients (46%) in the continuous group and 19 patients (40%) in the intermittent group (p=0.552). Conclusion: Continuous infusion of vancomycin did not reduce the risk of nephrotoxicity for patients undergoing treatment in an oncological intensive care unit