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Doctoral Thesis
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2021.tde-09082021-085157
Document
Author
Full name
Flávia Barreto Garcez Carvalho
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2021
Supervisor
Committee
Silva, Thiago Junqueira Avelino da (President)
Aliberti, Márlon Juliano Romero
Ferriolli, Eduardo
Fortes Filho, Sileno de Queiroz
Title in Portuguese
Associação entre microbioma intestinal e ocorrência de delirium em idosos agudamente enfermos
Keywords in Portuguese
Delirium
Hospitalização
Idoso
Microbioma gastrointestinal
Microbiota
Transtornos da consciência
Abstract in Portuguese
INTRODUÇÃO: As alterações de microbioma intestinal já foram investigadas em doenças neuropsiquiátricas crônicas prevalentes, como depressão e doença de Alzheimer. Delirium é uma alteração neuropsiquiátrica aguda, frequente em idosos hospitalizados, e associada a diversos eventos adversos. Considerando as lacunas ainda existentes na fisiopatologia de delirium e seu potencial impacto clínico, justifica-se explorar as alterações de microbioma intestinal nesta condição. OBJETIVOS: O objetivo primário deste estudo foi investigar a associação entre a composição do microbioma intestinal e a ocorrência de delirium em idosos agudamente enfermos hospitalizados. MÉTODOS: Estudo prospectivo de coorte incluindo idosos agudamente enfermos com idade >= 65 anos, admitidos consecutivamente no pronto-socorro de um hospital universitário terciário, em São Paulo, Brasil. Foram excluídos indivíduos com doenças gastrointestinais agudas, presença de alimentação artificial, uso recente de pré ou probióticos, em uso de antibióticos por 24 horas ou mais na admissão, internação recente ( < 30 dias), traumatismo cranionencefálico grave ou admissão para cuidados de fim de vida. Os participantes foram avaliados nas primeiras 24 horas da admissão, seguindo protocolo padronizado com registro de dados sociodemográficos, clínicos e laboratoriais. O desfecho primário do estudo foi a ocorrência de delirium conforme o Confusion Assessment Method (CAM). Foram coletadas amostras de swab retal para análise do microbioma intestinal na inclusão (S1), após 72 horas da inclusão (S2), e em caso de surgimento de delirium ou resolução do mesmo após admissão (S3). Os grupos de desfecho foram comparados quanto aos índices de diversidade alfa e beta, abundância relativa de táxons e core microbiome, tanto na amostra geral de swabs (observações dependentes), quanto conforme swabs no estrato dos participantes (amostras do baseline). As métricas de diversidade alfa foram comparadas entre os grupos com equações de estimativas generalizadas (GEE) ou teste não-paramétricos tradicionais, e a diversidade beta foi avaliada usando permutational multivariate analysis of variance (PERMANOVA). Modelos de regressão logística e de GEE foram utilizados para investigar a associação entre características do microbioma intestinal e delirium, ajustando as análises para idade, gênero, índice de comorbidades de Charlson e índice de massa corpórea. RESULTADOS: Foram incluídos 133 participantes entre 30 de setembro de 2019 e 17 de março de 2020. Na amostra total, 56% eram do sexo masculino, com idade média de 75 (±8) anos, e tempo de internação mediano de 8 (5,15) dias. Delirium foi detectado em 38 participantes (29%), 19 deles na admissão e xvii outros 19 ao longo da internação hospitalar. Obtivemos 262 amostras de swab retal (S1=133; S2=108; e S3=21). As amostras de participantes com delirium apresentaram menor abundância e menor riqueza de microrganismos conforme indicado pelas métricas de diversidade alfa. Mesmo após ajuste para possíveis fatores de confusão, maiores índices de diversidade alfa associaram-se a uma menor ocorrência de delirium, tanto para o índice de Shannon (OR=0,77; IC 95%=0,60-0,99; P=0,042) quanto para o Pielou (OR=0,02; IC 95%=0,002-0,33; P=0,005). Houve diferença significativa em todas as métricas de diversidade beta de acordo com a presença de delirium, indicando uma composição microbiana divergente entre os grupos estudados. As análises de abundância relativa e core microbiome indicaram alguns táxons bacterianos mais associados ao grupo delirium (Serratia, Bacteroides, Parabacteroides, Methanobrevibacter), e outros, ao grupo sem delirium (Finegoldia e Anaerococcus). CONCLUSÕES: Observamos diferenças significativas na diversidade e composição do microbioma intestinal de acordo com a presença ou ausência de delirium em idosos agudamente enfermos hospitalizados. Este é um estudo inédito de prova de conceito e serve de base para a investigação de biomarcadores e potenciais alvos terapêuticos para prevenção e tratamento de delirium
Title in English
Association of gut microbiome and delirium in acutely ill older adults
Keywords in English
Aged
Consciousness disorders
Delirium
Gastrointestinal microbiome
Hospitalization
Microbiota
Abstract in English
BACKGROUND: Disturbances in gut microbiome have been investigated in common neuropsychiatric disorders, such as depression and Alzheimer's disease. Delirium is an acute neuropsychiatric disorder that frequently affects hospitalized older adults and is associated with many adverse outcomes. Given the remaining gaps in the pathophysiology of delirium and its potential clinical impact, renewed understanding might arise from the investigation of gut microbiome disturbances in this condition. OBJECTIVES: Our primary objective was to investigate the association between gut microbiome composition and delirium occurrence in acutely ill older adults. METHODS: Prospective cohort study including acutely ill older adults aged 65 years or over admitted to the emergency department of a tertiary university hospital in Sao Paulo, Brazil. We excluded patients with acute gastrointestinal disorders, use of artificial nutrition, recent use of prebiotics or probiotics, antibiotics use for 24 hours or more on admission, recent hospitalization ( < 30 days), severe traumatic brain injury, or admission for end-of-life care. We assessed participants within 24 hours of admission using a standardized interview protocol to collect sociodemographic, clinical, and laboratory data. Our primary outcome was delirium occurrence as detected by the Confusion Assessment Method (CAM). We collected rectal swab samples for microbiome analysis at inclusion (S1), after 72 hours of inclusion (S2), and again during hospitalization if delirium ensued or resolved (S3). We compared alpha and beta diversities, taxa relative abundance, and core microbiome between outcome groups in the overall swab sample (dependent observations) and according to participant-level swabs (baseline samples). We used generalized estimating equations (GEE) or traditional nonparametric tests to compare alpha diversity metrics and permutational multivariate analysis of variance (PERMANOVA) to analyze beta diversity. Finally, we used logistic regressions and GEE models to investigate the independent association between gut microbiome composition and delirium, adjusting our analyses for age, sex, Charlson comorbidity index, and body mass index. RESULTS: We included 133 participants from September 30, 2019, to March 17, 2020. Overall, 56% were male, with a mean age of 75 (±8) years and median length of stay of 8 (5, 15) days. Delirium was detected in 38 participants (29%) - 19 on admission and 19 during hospital stay. We collected 262 swab samples (S1=133; S2=108; e S3=21) and found that swab samples from delirious participants had lower abundance and richness of microorganisms, as demonstrated by the alpha diversity measures. After adjusting for possible confounders, we observed that a greater alpha diversity was associated with a lower chance of developing delirium, as measured by the Shannon (odds ratio[OR]=0.77; 95%CI=0.60-0.99; P=0.042) and Pielou indexes (OR=0.02; 95%CI=0.002-0.33; P=0.005). Beta diversity metrics were also significantly different according to delirium occurrence, indicating a divergent microbial composition between groups. Relative abundance and core microbiome analyses identified specific taxa associated with the delirium group (Serratia, Bacteroides, Parabacteroides, Methanobrevibacter) and the non-delirium group (Finegoldia, Anaerococcus). CONCLUSIONS: Gut microbiome diversity and composition were significantly different according to delirium occurrence in acutely ill hospitalized older adults. Our work is an original proof-of-concept investigation and provides groundwork for future biomarkers studies and potential therapeutic targets for delirium prevention and treatment
 
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Publishing Date
2021-08-09
 
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