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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2020.tde-23072021-181329
Documento
Autor
Nome completo
Douglas Rafaele Almeida Silveira
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2020
Orientador
Banca examinadora
Bendit, Israel (Presidente)
Rego, Eduardo Magalhães
Cipolotti, Rosana
Silveira, Talita Maira Bueno da
Título em português
Estudo multicêntrico retrospectivo em leucemia mieloide aguda: abordando de forma abrangente variáveis demográficas, clínicas e genéticas de adultos tratados intensivamente
Palavras-chave em português
Análise de regressão
Análise de sobrevida
Fatores socioeconômicos
Infecções oportunistas.
Leucemia mieloide aguda
Medição de risco
Transplante de medula óssea
Resumo em português
INTRODUÇÃO: Os desfechos na leucemia mieloide aguda (LMA) dependem das características do paciente, doença, tratamento e fatores socioeconômicos, no entanto, os resultados entre países em desenvolvimento e desenvolvidos nunca foram comparados diretamente. A estratificação de risco genético também vem aumentando complexidade e custos, apesar de ainda indisponível para a maioria dos serviços de saúde. Neste estudo, comparamos o resultado entre realidades economicamente contrastantes, e propomos uma alternativa para estratificação de risco que permita dados citogenéticos ou moleculares ausentes. PACIENTES E MÉTODOS: Analisamos dados de 167 pacientes com LMA tratados intensivamente em São Paulo, Brasil (FMUSP) - conjunto de treinamento. Usando ELN2017 como o padrão, o comparamos com nosso AGR e combinamos este com parâmetros prognósticos encontrados em um modelo de Cox para criar um sistema de pontuação (SAMLS) que estratifica pacientes com LMA. Em seguida, usamos duas coortes independentes, FMRP (Brasil, n = 145) e OUH (Reino Unido, n = 157), para validar nossos achados. Finalmente, mesclando os dados da FMUSP e da FMRP em uma única coorte (USP, N = 312), ajustamos o desfecho de sobrevida para variáveis relacionadas ao paciente, tratamento e doença, comparando os resultados de USP e OUH. RESULTADOS: AGR foi estatisticamente significativo para sobrevida global (SG) em ambas as coortes de teste (FMRP p = 0.037, OUH p = 0.012). SAMLS foi composto por: AGR, idade (>45 anos), leucócitos (<1.5 ou >30x10e3/mm3) e níveis de albumina (<3.8g/dL). SAMLS mostrou uma diferença significativa em SG na coorte de treinamento (p <0,001) e coortes de teste (FMRP p = 0,0018, OUH p <0,001). A coorte USP teve SG em 5 anos inferior quando comparada à OUH (29% vs. 49%, P-ajustado = 0,027). Os pacientes da USP apresentam mortalidade precoce mais elevada (23% vs 6% P <0,001) principalmente devido a infecções bacterianas multiressistentes e fúngicas. USP teve uma maior incidência cumulativa de recidiva em 5 anos (60% vs 50%, P = 0,0022), e menor taxa de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) (28% vs 75%, P <0,001), além de espera maior para o TCTH (mediana, 23,8 vs 7,2 meses, P <0,001). A sobrevida de 3 anos em pacientes com recidiva foi pior na USP do que OUH (10% vs 39%, P <0,001). CONCLUSÕES: O AGR é uma avaliação de risco citogenético-molecular substituta que lida com algum grau de dados ausentes sem perder a precisão. SAMLS melhora a previsão de sobrevida em LMA independentemente das diferenças nas características basais e de tratamento das populações de LMA. A SG foi menor em pacientes da USP devido à mortalidade precoce, maior incidência cumulativa de recidiva e piores resultados após recaída. Controle de infecções, melhores cuidados de suporte e acesso ao TCTH alogênico ainda são limites que precisam de atenção para superar os resultados desapontadores em nosso país.
Título em inglês
A multicentre retrospective acute myeloid leukaemia study: approaching comprehensively demographical, clinical and genetic variables of intensively treated adults
Palavras-chave em inglês
Bone marrow transplantation
Leukemia myeloid acute
Opportunistic infections.
Regression analysis
Risk assessment
Socioeconomic factors
Survival analysis
Resumo em inglês
INTRODUCTION: Outcomes in acute myeloid leukaemia (AML) are dependent on patient and disease characteristics, treatment, and socioeconomic factors; nonetheless, AML outcomes between resource-constrained and developed countries have not been compared directly. The genetic risk stratification has also been facing an increase in complexity and costs, but still unavailable for most healthcare centres. In this retrospective multicenter study, we analyse multicentre real-life data to compare the outcome between resource contrasting settings, and we propose an alternative for risk stratification which permits cytogenetic or molecular missing data while retaining prognostic power. PATIENTS AND METHODS: We first analysed data from 167 consecutive intensively treated non-acute promyelocytic leukaemia AML patients enrolled in Sao Paulo, Brazil (FMUSP) as our training dataset, using ELN2017 as the standard for comparison with our AGR. Next, we combined our AGR with clinical prognostic parameters found in a Cox Proportional-Hazard Model (CPHM) to create a novel scoring system (survival AML score, SAMLS) that stratifies newly diagnosed AML patients. Then, we have used two equivalent independent test cohorts, FMRP (Brazil, n=145) and OUH (United Kingdom, n=157) for validating our findings. Finally, we merged FMUSP and FMRP data in a single cohort (USP, N = 312), and using CPHM adjusted treating centre survival outcome to patients, treatment, and disease variables comparing USP and OUH results. RESULTS: AGR was statistically significant for OS in both test cohorts (FMRP p=0.037, OUH p=0.012) and DFS in FMRP (p=0.04). SAMLS features were: AGR, age (>45 years), WBC (<1.5 or >30.0x10e3/mm3) and low albumin levels (<3.8g/dL). SAMLS showed a significant difference in OS in the training cohort (p<0.001) and test cohorts (FMRP p=0.0018, OUH p<0.001). USP cohort had inferior 5-year overall survival compared with OUH (29% vs. 49%, adjusted-P=0.027). USP patients have higher early-mortality (23% vs 6% P<0.001) primarily due to multi-resistant gram-negative bacterial and fungal infections. USP had a higher 5-year cumulative incidence of relapse (60% vs 50%, P=0.0022), were less likely to undergo haematopoietic stem-cell transplant (HSCT) (28% vs. 75%, P<0.001) and waited longer for HSCT (median, 23.8 vs 7.2 months, P<0.001). 3-year survival in relapsed patients was worse in USP than OUH (10% vs 39%, P<0.001). CONCLUSIONS: Adapted Genetic Risk is a surrogate Cytogenetic-molecular risk assessment dealing with some degree of missing data without losing accuracy. SAMLS improves AML survival prediction regardless of differences in baseline characteristics and treatment of AML populations. Overall Survival was lower in USP patients due to early-mortality, a higher cumulative incidence of relapse, and worse results after relapsing. Control of infections, best supportive care and access to HSCT are still boundaries that need attention to overcome poorer outcomes in our country
 
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Data de Publicação
2021-07-23
 
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