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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2021.tde-22072021-151951
Documento
Autor
Nome completo
Fernanda Salles Seguro
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2021
Orientador
Banca examinadora
Bendit, Israel (Presidente)
Xavier, Flavia Dias
Pagnano, Katia Borgia Barbosa
Traina, Fabíola
Título em português
Estudo de interrupção de imatinibe em pacientes portadores de leucemia mieloide crônica fase crônica, com resposta molecular sustentada _<0,01% pela escala internacional
Palavras-chave em português
Descontinuação
Imatinibe
Leucemia mieloide crônica
Proteína de morte celular programada 1.
Reação em cadeia da polimerase em tempo real
Resposta molecular profunda
Resumo em português
Introdução: A sobrevida livre de terapia (SLT) na leucemia mieloide crônica (LMC) é um novo objetivo de tratamento. Este estudo prospectivo da descontinuação do imatinibe visa avaliar a viabilidade e segurança da descontinuação do imatinibe em pacientes com resposta molecular profunda RM4 (BCR-ABL1 <0,01% IS). Também avaliamos a expressão de dois receptores de checkpoint, receptor de morte programada 1 (PD-1) e imunoglobulina de células T e proteína 3 contendo domínio de mucina (TIM-3), na população de células T de pacientes que permaneceram em remissão livre de terapia (RLT). Métodos: Este protocolo foi aprovado pelo comitê de ética local e registrado no Clinicaltrials.gov (NCT03239886). Os critérios de inclusão foram: idade >= 18 anos, fase crônica da LMC, tratamento com imatinibe de primeira linha por pelo menos 36 meses, RM4 por pelo menos 12 meses confirmada em três amostras, sem transplante anterior ou resistência à terapia. O imatinibe foi reiniciado quando duas amostras confirmaram a perda da resposta molecular maior (RMM). O endpoint primário foi a taxa de SLT em 24 meses de acompanhamento. As subpopulações de linfócitos foram mensuradas no sangue periférico por citometria de fluxo antes da descontinuação. Um painel de citometria de fluxo de seis cores incluindo os anticorpos CD45, CD3, CD4, CD8, PD-1 e TIM-3 também foi usado para estudar o fenótipo de exaustão de células T nesta população. Resultados: 31 pacientes foram incluídos no estudo de dez / 2016 a out / 2017. A idade média foi de 54 anos (29-95 anos), 58% do sexo masculino, 55% do escore de Sokal baixo, 65% com transcritos BCR-ABL1 b3a2, 30% com uso prévio de interferon e 61% estavam em RM4,5. O tempo médio da terapia com imatinibe foi de 9,7 anos (3-14,9 anos), e o tempo médio de RM4 sustentada foi de 6,9 anos (1,6-10,3 anos). Um paciente morreu dois meses após a interrupção devido à insuficiência cardíaca (não relacionada à LMC ou ao protocolo). SLT em 24 meses foi de 54% (IC 95% 39-75). Treze pacientes (44%) perderam RMM, seis (46%) após seis meses de interrupção, e todos os pacientes recuperaram RMM após a reintrodução do imatinibe. O tempo médio para recuperar RMM e RM4 foi de um mês (1-5 m) e 2,4 meses (1-13 m). RM4 foi o único fator associado à recidiva molecular. A proporção de células NK e resposta molecular antes da descontinuação foram associadas a diferentes taxas de SLT. O fenótipo de exaustão de linfócitos T foi avaliado no grupo RLT (n = 17) durante o segundo ano de acompanhamento. O grupo controle (n = 13) era composto de pacientes com RMM em uso de imatinibe. Os pacientes em RLT tiveram uma proporção mediana de células T PD-1 + TIM-3 - CD8 + de 31% (25-51) VS 19% (0,5-53) no grupo de controle. Nenhuma diferença foi observada nos linfócitos T PD- 1 + TIM-3 + CD8 +, T PD-1- TIM-3- CD8 + e T CD4 +. Conclusão: Esta coorte apresentou uma mediana de RM4 sustentada acima de cinco anos, conforme recomendado pela maioria das diretrizes de descontinuação de ITQ. A SLT foi semelhante aos estudos anteriores e a RM4 foi associada à recidiva molecular. A proporção de células T PD-1 + TIM-3-CD8 + foi maior em pacientes sem ITQ do que naqueles que tiveram que retomar o ITQ. Mais estudos são necessários para avaliar se os ITQ levam à reversão da exaustão de células T.
Título em inglês
Imatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukemia chronic phase with a deep molecular response, BCR-ABL1 <0.01% IS
Palavras-chave em inglês
Chronic myeloid leukemia
Deep molecular response
Discontinuation
Imatinib
PD-1 receptor.
Quantitative real-time PCR
Resumo em inglês
Background: Treatment-free survival (TFS) in chronic myeloid leukemia (CML) is a new treatment endpoint. This prospective study of imatinib discontinuation aims to evaluate imatinib discontinuation's feasibility and safety in patients with deep molecular response MR4 (BCR-ABL1 <0.01% IS). We also evaluated the expression of two checkpoint receptors, programmed death 1 (PD-1) and T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3 (TIM-3), in the T cell population of patients who successfully remained in therapy-free remission (TFR). Methods: This protocol was approved by the local ethical committee and registered at the Clinicaltrials.gov (NCT03239886). The inclusion criteria were: age >= 18 years, CML chronic phase, treatment with first-line imatinib for at least 36 months, MR4 for at least 12 months confirmed with three samples, no previous transplant or resistance to therapy. Imatinib was restarted when two samples confirmed the loss of major molecular response (MMR). The primary endpoint was the rate of TFS at 24 months of follow- up. Lymphocyte subpopulations were counted in peripheral blood by flow cytometry before discontinuation. A 6-color flow cytometry panel including CD45, CD3, CD4, CD8, PD-1, and TIM-3 antibodies was also used to study the T cell exhaustion phenotype in this population. Results: 31 patients were included in the study from Dec/2016 until Oct/2017. The median age was 54 years (29-95y), 58% male, 55% low Sokal score, 65% with b3a2 BCR-ABL transcripts, 30% with prior use of interferon, and 61% were in MR4.5. Imatinib therapy's median time was 9.7 years (3- 14.9 y), and the median time of sustained MR4 was 6.9 years (1.6-10.3y). One patient died two months after discontinuation due to cardiac heart failure (not related to CML or the protocol). TFS at 24 months was 54% (95% CI 39-75). Thirteen patients (44%) lost MMR, six (46%) after six months of discontinuation, and all patients recovered MMR after imatinib was restarted. The median time to recover MMR and MR4 was one month (1-5 m) and 2.4 months (1-13 m). MR4.0 was the only factor associated with molecular relapse. The proportion of NK cell and molecular response before discontinuation was associated with different rates of TFS. T cell exhaustion was evaluated in the TFR group (n=17) during the second year of follow up. The control group (n=13) were patients with MMR on imatinib. Patients in TFR had a median proportion PD-1+TIM-3-CD8+ T cells of 31% (25-51) vs 19% (0.5-53) in the control group. No differences were observed in the PD- 1+TIM-3+CD8+ T cells, PD-1-TIM-3-CD8+ T cells, and CD4+ T cells. Conclusion: This cohort has a median duration of sustained MR4 above five years, as recommended by most TKI discontinuation guidelines. TFS was similar to the previous studies, and MR4 was associated with molecular relapse. PD-1+Tim-3- CD8+ T cells proportion was higher in patients free of TKI than those who had to resume the TKI. Further studies are needed to evaluate whether TKI mediates the reversion of T cell exhaustion.
 
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Data de Publicação
2021-07-22
 
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