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Tesis Doctoral
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2020.tde-11062021-133507
Documento
Autor
Nombre completo
Giovanna Di Giacomo
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2020
Director
Tribunal
Bydlowski, Sergio Paulo (Presidente)
Gouvea, Christiane Pereira
Casella, Ivan Benaduce
Lourenço, Dayse Maria
Título en portugués
Análise da associação dos polimorfismos dos genes VKORC1 e CYP2C9 com a dose de varfarina, o controle da anticoagulação e a qualidade de vida em indivíduos com histórico de trombose
Palabras clave en portugués
Coeficiente internacional normatizado
Fator de von Willebrand
Síndrome antifosfolípide
Trombose
Trombose venosa
Varfarina
Resumen en portugués
INTRODUÇÃO: Eventos trombóticos podem ser ocasionados devido a disfunções endoteliais, sendo esta estudada por biomarcadores, como o fator de von Willebrand (FVW). Indivíduos com histórico de trombose são tratados com anticoagulantes orais, como a varfarina, mundialmente utilizada. Devido a variabilidade na dosagem deste fármaco, foi estabelecido um controle rigoroso realizado por meio da razão normalizada internacional (INR). Doenças trombóticas bem como mudanças de hábito referente ao tratamento influenciam a qualidade de vida dos pacientes. Polimorfismos de nucleotídeos simples (SNPs) são responsáveis por aproximadamente 50% da variabilidade na dosagem de varfarina. Baseado nisso, a proposta do estudo foi verificar a distribuição dos SNPs: c.1173C > T e c.1639G > A do gene VKORC1 e c.430C > T e c.449G > A do gene CYP2C9 e a associação destes com a dose de varfarina e as flutuações da INR em uma população brasileira. Além de avaliar o FVW antígeno (FVW:Ag), atividade (FVW:CB) e a qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) e a possível relação desta variável frente ao tratamento com varfarina. METODOLOGIA: Foram incluídos três grupos de indivíduos: controle, síndrome antifosfolípide primária (SAFP) e trombose venosa profunda (TVP). Características gerais, dados laboratoriais e clínicos foram coletadas do prontuário e/ou entrevista ao paciente. A genotipagem foi realizada por PCR-RFLP e as determinações do FVW:Ag e FVW:CB por ELISA. A QVRS foi mensurada pelo questionário SF-36. RESULTADOS: A distribuição genotípica na população estudada dos SNPs c.430C > T, c.449G > A, c.1173C > T e c.1639G>A foram, respectivamente: 80% 430CC, 19% 430 CT e 1% 430TT; 97% 449GG, 3% 449GA; 12% 1173CC, 73% 1173CT, 15% 1173TT; 38% 1639GG, 46% 1639GA, 16% 1639AA. No grupo tratamento, indivíduos 1639GG (VKORC1) utilizam doses maiores de varfarina semanal comparado a 1639GA e 1639AA (p < 0,001), isso se mantém quando analisamos indivíduos que estavam dentro de sua faixa terapêutica no dia da coleta (p=0,013). No grupo tratamento, indivíduos com o alelo mutado 430T tem uma chance de até 38% de apresentar menor flutuação da INR (p=0,045; OR=0,382; IC 0,147-0,994). FVW:Ag, FVW:CB e a razão entre eles apresentou valores mais baixos no grupo SAFP (p < 0,001). A QVRS no grupo SAFP e TVP menores escores qaundo comparada ao grupo controle (p < 0,001). No grupo tratamento verificamos escore maior no domínio estado geral de saúde (p=0,050) para indivíduos com menor flutuação e o mesmo foi verificado no grupo SAFP para o domínio capacidade funcional (p=0,030). CONCLUSÕES: A presença dos SNP c.1639G > A e c.1173C >T (VKORC1) estão associados a uma maior sensibilidade à varfarina. Nos indivíduos com histórico de trombose, observamos que o SNP c.430C > T (CYP2C9) demonstrou proteção sobre as flutuações da INR, ou seja, individuos que apresentam alelo mutado flutuam menos, e nos portadores de SAFP foi o SNP c.1639G>A que demonstrou essa proteção. Indivíduos com histórico de trombose apresentam pior QVRS quando comparada a indivíduos sem histórico de trombose, principalmente nos indivíduos com maior flutuação da INR. Quanto ao FVW, antígeno, atividade e razão apresentaram-se diminuídas nos portadores de SAFP. Com isso, evidenciamos dois pontos: a necessidada de cada população ter seus dados de distribuição genotípica dos principais SNPs que influenciam a dosagem de varfarina e sua manutenção e, a necessidade de mais estudos quanto a relação da varfarina e QVRS
Título en inglés
Analysis of association of VKORC1 and CYP2C9 polymorphisms with the warfarin dose, anticoagulation control and quality of life in individuals with a history of thrombosis
Palabras clave en inglés
Antiphospholipid syndrome
International normalized ratio
Thrombosis
Venous thrombosis
Von Willebrand factor
Warfarin
Resumen en inglés
BACKGROUND: It is known that thrombotic events can be caused due to endothelial dysfunction, which are studied by biomarkers, such as von Willebrand factor (VWF). Individuals with history of thrombosis are mostly treated with oral anticoagulants, like warfarin, which is worldwide used. Due to the huge variability in the dosage of this drug, a strict control has been established by international normalized ratio (INR). Thrombotic diseases as well as changes in treatment-related habits influence patients' quality of life. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) are responsible for approximately 50% of the variability in warfarin dosage. Based on this, the purpose of the study was to verify the distribution of SNPs c.1173C >T and c.1639G>A of the VKORC1 gene (warfarin target) and c.430C > T and c.449G > A of the CYP2C9 gene (enzyme metabolizing warfarin) and their association with warfarin dose and INR fluctuation in a Brazilian population. In addition to assess the antigen of VWF (VWF:Ag) and activity (VWF:CB). Besides the health-ralated quality of life (HRQoL) and the possible relationship of this variable with warfarin treatment. METHODS: Three groups of individuals were included: control, primary antiphospholipid syndrome (PAPS) and deep vein thrombosis (DVT). General characteristics, laboratory and clinical data were collected from medical records and/or patient interviews. Genotyping was performed using PCR-RFLP and the determinations of VWF:Ag and VWF:CB were performed by ELISA. HRQoL was measured using the SF-36 questionnaire. RESULTS: The genotype distribution of the SNPs c.430C >T, c.449G > A, c.1173C > T and c.1639G > A were, respectively: 80% 430CC, 19% 430CT and 1% 430TT; 97% 449GG, 3% 449GA; 12% 1173CC, 73% 1173CT, 15% 1173TT; 38% 1639GG, 46% 1639GA, 16% 1639AA. In the treatment group, 1639GG (VKORC1) individuals use higher weekly doses of warfarin compared to 1639GA and 1639AA (p < 0.001), this is maintained when we analyzed individuals who were within their therapeutic range on the blood collection day (p=0.013). In the treatment group, individuals with the 430T mutated allele have up to a 38% chance of showing less fluctuation in INR (p=0.045; OR=0.382; CI 0.147-0.994). VWF:Ag, VWF:CB and the ratio between them showed lower values in the PAPS group (p < 0.001). HRQoL in PAPS and DVT group was impaired when compared to the control group (p < 0.001). In the treatment group, we found a higher score in the general health domain (p=0.050) for individuals with less fluctuation and the same was verified in the PAPS group for the functional capacity domain (p=0.030). CONCLUSIONS: The presence of SNPs c.1639G>A and c.1173C > T(VKORC1) are associated with a sensitivity to warfarin. In individuals with a history of thrombosis, we observed that the SNP c.430C > T (CYP2C9) demonstrated protection against fluctuations in INR and in patients with SAFP the SNP o c.1639G > A which demonstrated protection. Individuals with a history of thrombosis have worse HRQoL when compared to individuals without a history of thrombosis, especially in individuals with greater INR fluctuation. Through the level of education, we can infer that knowledge can impact anticoagulant therapy with warfarin. As for VWF, antigen, activity and ratio were reduced in patients with PAPS. Thus, we believe that each population should have its genotype distribution data of the main SNPs that influence warfarin dosage and maintenance. Further studies are needed regarding the relationship of warfarin to HRQoL
 
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Fecha de Publicación
2021-06-14
 
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