A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença genética autossômica dominante, caracterizada por níveis elevados de colesterol de baixa densidade (LDL-C) e consequente aumento do risco de doenças cardiovasculares (DCV) prematuras, como acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio. Estima-se que na população em geral, a forma heterozigota de HF afete 1 em cada 300 indivíduos. Atualmente, o diagnóstico da HF é feito por meio de exames e sinais clínicos e, em menor frequência, exames genéticos. Entretanto, apenas cerca de 40% dos indivíduos com diagnóstico clínico de HF submetidos ao teste genético possuem variantes causais identificadas. Esta discrepância entre diagnóstico clínico e genético tem levado pesquisadores a buscarem novas causas para esta doença como, por exemplo, a herança de variantes comuns com efeitos pequenos que, em conjunto, aumentariam os níveis de LDL-C. Essas variantes são usadas para prever o risco de desenvolver uma doença com base na criação de escores de risco poligênico (PRS). Este trabalho tem como objetivo avaliar e validar o papel de um PRS associado à hipercolesterolemia em uma coorte brasileira de HF e suas implicações clínicas. Um PRS de 12 e 6 variantes de nucleotídeo único (SNVs) previamente derivados por outro grupo foram aplicados e analisados em uma coorte de HF (n = 684) e em indivíduos saudáveis do estudo ELSA-Brasil (n = 1605), como grupo controle. A coorte HF foi dividida em dois grupos, de acordo com a presença (FH/M+, n = 193) ou ausência (FH/M-, n = 491) de uma variante patogênica identificada. O escore de cálcio coronariano (CAC escore) também foi avaliado em uma fração desses três grupos. Ambos os PRS foram independentemente associados ao LDL-C nos indivíduos do grupo controle (p < 0,001). Nesses indivíduos, a razão de chances de ter escore de cálcio > 100 foi de 1,7 (IC 95%: 1,01 2,88, p = 0,04) quando comparamos o 4o quartil dos 12 SNVs PRS ao 1o quartil, após ajuste para idade e sexo. Indivíduos do grupo HF/M- tiveram um escore médio mais alto tanto no 12 SNVs PRS (38,25) quanto no 6 SNVs PRS (27,82) quando comparados aos outros grupos (p < 0,001). Ambos os escores também foram significativamente maiores no grupo HF/M+ (36,48 e 26,26, respectivamente) quando comparados ao grupo controle (p < 0,001). Em indivíduos com HF, a presença de um valor de escore poligênico mais alto não parece estratificar ainda mais os níveis de LDL-C ou o risco de DCV. Diferenças significativas na resposta ao tratamento em função do PRS não foram observadas. Nossos dados evidenciaram que um escore poligênico mais alto está associado a níveis significativamente mais altos de LDL-C e está independentemente associado a um escore de cálcio mais alto na população geral brasileira. Uma causa poligênica pode explicar uma fração substancial de indivíduos com HF com mutação negativa, mas não parece ser um modulador significativo do fenótipo clínico entre indivíduos com HF, independentemente da presença ou ausência de variante patogênica associada

Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant genetic disorder, characterized by high levels of low-density cholesterol (LDL-C) leading to premature coronary heart diseases such as stroke and myocardial infarction. It is estimated that heterozygous FH affects about 1 in 300 individuals worldwide, but this prevalence may be higher in certain populations. Currently, the diagnosis of FH is made through exams and clinical signs and, to a lesser extent, genetic tests. However, only about 40% of individuals with a clinical diagnosis of FH have a causative genetic variant identified. The relatively low yield rate of molecular testing has led researchers to find new causes for this disease, for example, the inheritance of common variants with small effect sizes that together would increase LDL-C levels. These variants are being used to predict the risk of developing a disease based on the creation of polygenic risk scores (PRS). This work aims to evaluate and validate the role of a PRS associated with hypercholesterolemia in a Brazilian FH cohort and its clinical implications. We analyzed a previously derived PRS of 12 or 6 single nucleotide variants (SNVs) in a FH cohort (n = 684) and health individuals from the ELSA- Brasil study (n = 1605), as a control group. The FH cohort was divided into two groups, according to the presence (FH/M+, n = 193) or absence (FH/M-, n = 491) of a pathogenic variant. Coronary artery calcium (CAC) score was also evaluated in a fraction of these three groups. Both PRS was independently associated with LDL-C in individuals from the control group (p < 0.001). In these individuals, the odds ratio for having a CAC score > 100 was 1.7 (95% CI: 1.01 2.88, p = 0.04) in the 4th quartile of the 12 SNVs PRS when compared to the 1st quartile, after adjustment for age, and sex. Subjects in the HF/M- group had the highest mean score in both the 12 SNVs PRS (38.25 [SD 7.32]) and the 6 SNVs PRS (27.82 [SD 6.87]) when compared to the other groups (p < 0.001). Both scores were also significantly higher in the HF/M+ group (36.48 [SD 6.97] and 26.26 [SD 6.66], respectively) when compared to the control group (p < 0.001). Within HF individuals, the presence of a higher PRS score does not appear to further stratify LDL-C levels or CAD risk. Finally, we did not observe significant differences in treatment response as a function of the derived PRS. Our data shown that having a higher PRS is associated with significantly higher levels of LDL-C in the general Brazilian population, and it is independently associated with higher CAC in the general population. A polygenic cause can explain a substantial fraction of mutation-negative FH individuals but does not appear to be a significant modulator of the clinical phenotype among FH individuals, regardless of mutation status