Introdução: A Hipercolesterolemia Familiar (HF) é uma doença autossômica dominante que resulta no aumento da concentração do colesterol total e LDL colesterol no plasma, aumentando o risco do desenvolvimento de doença cardiovascular em idade precoce. O diagnóstico de HF pode ser feito tanto de forma clínica quanto de forma genética. No diagnóstico genético, classicamente são sequenciados três genes: LDLR, APOB e PCSK9. Entretanto, uma parcela dos pacientes sequenciados não possui uma causa genética identificada, podendo ser pela presença de outros genes que ainda não estão associados à HF, pela presença da hipercolesterolemia poligênica, assim como pela presença de fenocópias, como a Sitosterolemia (STSL). A STSL é uma doença autossômica recessiva causada pela disfunção dos transportadores ABCG5/8, o que resulta no acúmulo de fitosteróis na corrente sanguínea, podendo levar a hipercolesterolemia, que pode ser acompanhada pela presença de xantomas, assim como na HF. O presente estudo tem como objetivo caracterizar a prevalência e características clínicas da HF e da STSL através da análise dos genes APOE, STAP1, ABCG5 e ABCG8 em uma coorte hipercolesterolêmica participantes de um Programa Genético de Rastreamento em Cascata de Hipercolesterolemia Familiar. Métodos: Foram incluídos 505 casos-índice (CIs) para a análise de variantes raras no gene APOE e 265 CIs para a análise dos genes APOE e STAP1 para HF e os genes ABCG5/8 para investigação de STSL. Resultados: Foram identificados 10 CIs portadores de alterações de significância incerta (VUS) para HF, sendo 7 no gene APOE e 3 no gene STAP1. A STSL foi confirmada em 8 CIs, e o rastreamento genético nos seus familiares permitiu a identificação de 6 sitosterolêmicos adicionais

Introduction: Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant disease that results in high plasma concentrations of total cholesterol and LDL cholesterol, increasing the risk of developing early cardiovascular disease. The FH diagnosis can be made both clinically and genetically. In genetic diagnosis, three genes are classically sequenced: LDLR, APOB, and PCSK9. However, a portion of patients does not have an identified genetic cause, which may be due to the presence of variants in other genes, the presence of polygenic hypercholesterolemia, as well as, Sitosterolemia (STSL). STSL is an autosomal recessive disease caused by the disfunction of ABCG5/ABCG8 transporters, leading to the accumulation of phytosterols in the bloodstream, which may be accompanied by the presence of xanthomas, as well as in FH. The present study aims to characterize the prevalence and clinical features of FH and STSL through the analysis of the APOE, STAP1, ABCG5, and ABCG8 genes in a hypercholesterolemic cohort participating in a familial hypercholesterolemia Cascade Screening Program. Methods: 505 index cases (ICs) were included for rare variants analysis in the APOE gene and 265 ICs for APOE and STAP1 genes analysis for HF and ABCG5/8 genes for investigation of STSL. Results: 10 ICs were identified carrying an uncertain significance variant (VUS) for HF, 7 in APOE gene, and 3 in STAP1 gene. STSL was confirmed in 8 ICs, and genetic screening in their relatives led to the identification of 6 additional sitosterolemic patients