Os inibidores de SGLT2 melhoram o controle glicêmico suprimindo a recaptação de glicose no túbulo proximal renal (TP). Inicialmente desenvolvidos como agentes antidiabéticos, as gliflozinas reduzem morte por causa cardiovascular e a taxa de hospitalização por IC, independente da presença ou ausência de DM2. No entanto, os mecanismos subjacentes a estes robustos desfechos permanecem desconhecidos. Dado que o cotransportador de SGLT2 é expresso predominantemente no TP renal e considerando a fisiopatologia cardiorrenal na IC, este estudo tem como objetivo testar a hipótese de que o inibidor específico de SGLT2 empagliflozina exerce efeitos cardio e nefroprotetores em modelo experimental de IC não associado ao DM2. Testamos também a hipótese de que a empagliflozina inibe a atividade da isoforma 3 do trocador Na+/H+ (NHE3) no TP e melhora o manuseio renal de sal e água em ratos portadores de IC com fração de ejeção reduzida. Para tal, ratos Wistar machos foram submetidos ao infarto agudo do miocárdio para indução de IC ou cirurgia fictícia. Após quatro semanas, os animais que desenvolveram IC e os ratos Sham foram tratados com empagliflozina (Empa) ou não tratados por mais quatro semanas. Ratos HF tratados com Empa apresentaram menores concentrações séricas de peptídeo natriurético cerebral (BNP), menor hipertrofia do ventrículo direito e redução da fibrose intersticial e da hipertrofia miocitária. Na avaliação do manuseio renal de água e sal com sobrecarga salina, as respostas diuréticas e natriuréticas dos ratos HF tratados com Empa foram semelhantes àquelas de ratos Sham e maiores do que as observadas em ratos HF não tratados. Ademais, o tratamento com Empa também normalizou a taxa de filtração glomerular e a proteinúria nos ratos portadores de IC. A atividade de NHE3 no TP renal foi maior em ratos HF do que em animais Sham, enquanto o tratamento com EMPA reduziu substancialmente a atividade deste trocador. Curiosamente, evidenciamos também o aumento da função e da expressão de SGLT2 no TP de ratos HF, além da redução desta hiperexpressão com a terapia gliflozina. Em conjunto, nossos dados mostram que a prevenção da progressão da IC pela empagliflozina está associada à restauração da euvolemia com preservação da função glomerular e à inibição da atividade do NHE3 no túbulo proximal renal. Além disso, documentamos que a desregulação do TP com a hiperexpressão de SGLT2 pode estar envolvida na fisiopatologia da IC não diabética

SGLT2 inhibitors improve glycemic control by suppressing glucose reuptake in the renal proximal tubule (PT). Primarily designed as antidiabetic agents, the SGLT2 inhibitors also reduce cardiovascular (CV) death and hospitalization for HF, regardless of the presence or absence of T2D. However, the underlying mechanisms of these impressive outcomes remain unknown. Given that SGLT2 is predominantly expressed in the renal PT and the pathophysiology of the cardiorenal axis in HF, this study aims to test the hypothesis that the specific SGLT2 inhibitor empagliflozin exerts cardiac and renoprotective effects in an experimental model of HF not related to T2D. We also tested the hypothesis that empagliflozin inhibits the activity of Na+/H+ exchanger isoform 3 (NHE3) in PT and improves renal handling of salt and water in rats with systolic HF. To this end, male Wistar rats were subjected to acute myocardial infarction for HF induction or sham surgery. After four weeks, rats that developed HF and Sham rats were treated with empagliflozin (EMPA) or untreated for an additional four weeks. EMPA-treated HF rats displayed lower serum brain natriuretic peptide (BNP) levels, reduced right ventricular hypertrophy, and decreased interstitial fibrosis and cardiomyocyte hypertrophy. Upon saline challenge, the diuretic and natriuretic responses of EMPA-treated HF rats were similar to those of Sham rats and higher than those of untreated HF rats. Additionally, EMPA treatment normalized the glomerular filtration rate and proteinuria in HF rats. PT NHE3 activity was higher in HF rats than in Sham rats, whereas treatment with EMPA markedly reduced NHE3 activity. Unexpectedly, we have also evidenced an increase in the function and expression of SGLT2 in the PT of HF rats and decreased this dysfunction with empagliflozin. Collectively, our data show that prevention of HF progression by empagliflozin is associated with the restoration of euvolemia, at least through the preservation of glomerular function and inhibition of PT NHE3 activity in the renal proximal tubule. Moreover, we provided novel evidence that the dysregulation of PT SGLT2 may be involved in the pathophysiology of nondiabetic HF