Introdução: A Síndrome da Insensibilidade aos Andrógenos (AIS) é a causa mais comum de Distúrbios do Desenvolvimento Sexual (DDS) em pacientes com cariótipo 46,XY. AIS se caracteriza por déficit de virilização em um feto do sexo cromossômico masculino, resultando em uma genitália atípica ou feminina ao nascimento. Essa desordem resulta de disfunção no Receptor Androgênico (AR), causando um quadro de resistência hormonal. A expressão desta síndrome ocorre sobre 3 fenótipos conhecidos: completo, parcial e leve (CAIS, PAIS e MAIS, respectivamente). No entanto, enquanto variantes no AR são identificadas em cerca de 90% dos CAIS, isso é verdade para apenas 28 50% dos PAIS. Objetivo: Expandir o diagnóstico molecular da Síndrome de Insensibilidade aos Andrógenos. Metodologia: Selecionamos pacientes com suspeita de AIS. Realizamos a extração de DNA genômico e conduzimos o sequenciamento por Sanger. Todas as variantes identificadas foram posteriormente reclassificadas e analisadas quanto ao seu perfil mutacional. Para nossa revisão sistemática de pequenas indels, consultamos bancos de dados relacionados ao receptor de androgênio (AR) e as classificamos de acordo com o tipo de indel e a localização genômica. Resultados: Identificamos 55 variantes distintas no AR. Dessas, 30 estavam presentes em pacientes com CAIS, incluindo 50% de variantes missense, 36,7% de variantes nonsense (n=11) e 13,3% de variantes em sítios de splicing (n=4). Por outro lado, em pacientes com PAIS, todas as variantes identificadas eram do tipo missense. Há duas variantes classificadas como VUS duas delas em um paciente PAIS e uma dela em um paciente com fenótipo CAIS. Identificamos 82 small indels diferentes no gene AR em indivíduos com AIS. A maioria desses casos (n=78; 95,1%) estava associada à CAIS, enquanto quatro casos foram relacionados à MAIS. Também identificamos uma dupla variante e uma grande CNV causando CAIS. Conclusão: Nosso estudo ampliou o diagnóstico molecular da Síndrome de Insensibilidade aos Andrógenos, identificando uma variedade de variantes genéticas, aumentando o entendimento desta complexa condição genética

Introduction: Androgen Insensitivity Syndrome (AIS) is the most common cause of Disorders of Sex Development (DSD) in patients with a 46,XY karyotype. AIS is characterized by a lack of virilization in a male chromosomal fetus, resulting in atypical or female genitalia at birth. This disorder results from dysfunction in the Androgen Receptor (AR), leading to a hormonal resistance condition. AIS presents in three known phenotypes: complete (CAIS), partial (PAIS), and mild (MAIS). However, while AR variants are identified in about 90% of CAIS cases, this is true for only 28-50% of PAIS cases. Objective: To expand the molecular diagnosis of Androgen Insensitivity Syndrome. Methodology: We selected patients with suspected AIS, performed genomic DNA extraction, and conducted Sanger sequencing. All AR variants identified were subsequently reclassified and analyzed for their pathogenicity potential. For the systematic review of AR small indels, we classified the small indels based on thetype and genomic location. Results: We identified 55 distinct AR variants. Of these, 30 were present in patients with CAIS(50% missense variants, n=15; 36.7% nonsense, n=11, and 13.3% splicing variants, n=4. All AR variants identified in PAIS patients were missense non-synonymous variants. Two AR variants were classified as VUS. We identified 82 different small indels in the AR gene in individuals with AIS. The majority of these cases (n=78; 95.1%) were associated with CAIS, while four cases were related to MAIS. We also identified a double variant in an individual with CAIS and a large CNV causing CAIS. Conclusion: Our study expanded the molecular diagnosis of AIS, identifying novel AR allelic variants variants, enhancing the understanding of this complex genetic condition. Keywords: Androgen Insensitivity Syndrome; Disorders of Sex Development; Molecular Diagnosis