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Master's Dissertation
DOI
https://doi.org/10.11606/D.5.2020.tde-29062020-115448
Document
Author
Full name
Mariana Rocha Silva
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2019
Supervisor
Committee
Gattas, Gilka Jorge Figaro (President)
Gonçalves, Fernanda de Toledo
Carvalho, Marcos Brasilino de
Dedivitis, Rogério Aparecido
Title in Portuguese
Qual o papel dos genes de metabolização de xenobióticos de fase I e genes relacionados com a ação da nicotina no risco de desenvolvimento do câncer de cabeça e pescoço?
Keywords in Portuguese
Câncer de cabeça e pescoço
Consumo de cigarros
Polimorfismo genético
Receptores nicotínicos
Xenobióticos/metabolismo
Abstract in Portuguese
INTRODUÇÃO: Os polimorfismos em genes de metabolização de xenobióticos da fase I, como os da Família do citocromo P450 (CYPs) codificam enzimas que têm sido associadas ao risco do câncer de cabeça e pescoço (CCP), pois participam do processo de biotransformação de compostos carcinogênicos do cigarro, considerado o principal fator de risco desta neoplasia. Além disso, variações nos genes codificadores dos receptores nicotínicos (CHRNAs), que modulam a sensação de prazer e a intensidade de consumo de cigarros, também podem contribuir para o desenvolvimento do CCP. O objetivo desse estudo foi avaliar oito polimorfismos em genes de metabolização de xenobióticos de fase I como CYP1A1 (rs4646903 e rs1048943), CYP2D6 (rs1080985, rs3892097, rs1065852, rs28371706 e rs28371725) e CYP3A4 (rs2740574), e dois polimorfismos em genes codificadores de receptores nicotínicos: CHRNA3 (rs578776) e CHRNA5 (rs16969968) no risco de CCP. Além da associação entre intensidade de consumo de cigarros e os polimorfismos nos genes CHRNA3 e CHRNA5. MÉTODOS: Foram avaliados 619 indivíduos com o CCP (cavidade oral - 38%, laringe - 24%, orofaringe - 24% e 14% nas demais localizações) e 448 controles, todos provenientes do Hospital Heliópolis, São Paulo, Brasil. Os polimorfismos foram identificados pelas técnicas de qPCRou PCR-RFLP. Foram estimados os odds ratios e os respectivos intervalos de confiança de 95% utilizando-se a análise de regressão logística multivariada ajustada para as variáveis de confusão. RESULTADOS: O risco de CCP foi maior para indivíduos do sexo masculino (OR= 1,72; IC 95% 1,19-2,48), com idade superior a 50 anos (OR=1,45; IC 95% 1,13 - 1,87) e baixa escolaridade (OR=1,72; IC 95% 1,16-2,56) e o risco foi menor em indivíduos que se autodeclararam como não brancos (OR= 0,67; IC 95% 0,52-0,86). O consumo de tabaco dos participantes que declararam fumar até o momento da entrevista, aumentou em praticamente nove vezes o risco de CCP (OR=8,97; IC 95% 5,90-13,67), enquanto os indivíduos que declararam fazer uso do álcool apresentaram risco duas vezes maior (OR=1,91; IC 95% 1,37-2,65). Observou-se que o hábito tabagista nos participantes do estudo mostrou-se associado ao risco de 17 vezes de desenvolvimento de neoplasia de orofaringe (OR=17,76; IC95% 6,39-49,34) e de 7 vezes o risco de tumores na cavidade oral (OR=7,65; IC 95% 4,25-13,80) e na laringe (OR=7,85; IC 95% 3,69-16,67). Os polimorfismos genéticos estudados não foram associados significativamente com o risco de CCP, nem com os diferentes sítios tumorais. Por outro lado, os indivíduos homozigotos para a variante do gene CHRNA5, independentemente da doença, apresentaram o risco duas vezes maior de consumir 20 ou mais cigarros por dia (OR=1,93; IC95% 1,05-3,58). CONCLUSÃO: O hábito tabagista seguido do consumo de bebidas alcoólicas foram os principais fatores de risco para o CCP. Os dez polimorfismos estudados na presente investigação não mostraram associação significativa com o risco de CCP, mesmo quando os sítios tumorais foram considerados em separado. Como fator de risco indireto ao CCP verificamos que a presença do polimorfismo CHRNA5 (rs16969968) no gene que codifica o receptor de nicotina se mostrou associado com o aumento do risco de um alto consumo de cigarros
Title in English
What is the role of phase I xenobiotic metabolizing genes and nicotine act related genes in the risk of developing of head and neck cancer?
Keywords in English
Cigarette consumption
Head and neck cancer
Polymorphism genetic
Receptors nicotinic
Xenobiotics/metabolism
Abstract in English
INTRODUCTION: Polymorphisms in phase I xenobiotic metabolizing genes, such as those from cytochrome Family (P450), encode proteins have been associated with the risk of head and neck cancer (HNC), because they participate in the biotransformation process of cigarettes carcinogenic compounds, considered the main factor risk of this cancer. In addition, variation in nicotinic receptors coding genes (CHRNAs), which modulate the sensation of pleasure and intensity of cigarette smoking, may also contribute to the development of HNC. The aim of this study was to evaluated eight phase I polymorphic genes for xenobiotic metabolism asCYP1A1 (rs4646903 and rs1048943), CYP2D6 (rs1080985, rs3892097, rs1065852, rs28371706 and rs28371725) and CYP3A4 (rs2740574), and two polymorphisms genes encoding for nicotinic receptors: CHRNA3 (rs578776) and CHRNA5 (rs16969968) in HNC risk. The association between the cigarette smoking intensity and genes polymorphism in CHRNA3 and CHRNA5 was also investigate. METHODS: Were evaluated 619 individuals with HNC (oral cavity - 38%, larynx - 24%, oropharynx - 24% and 14% in the other localizations) and 448 controls all coming from Heliópolis Hospital, São Paulo, Brazil. The polymorphisms were identified by qPCR technique or PCR-RFLP technique. Odds ratios and 95% confidence intervals were estimated using adjusted multivariate logistic regression analysis. RESULTS: HNC risk were increased in male subjects (OR= 1.72; IC95% 1.19-2.48), over 50 years old (OR=1.45; IC 95% 1.13 - 1.87) and with low education level (OR=1.72; IC 95% 1.16-2.56) and in relation to skin color, the risk was lower in individuals who declare themselves as non-white (OR= 0,67; IC 95% 0,52-0,86). The tobacco consumption among participants who declared smoking until the time of the interview, increased the risk of HNC by almost nine times (OR=8.97; IC 95% 5.90-13.67), while individuals who declared used alcohol consumption as twice as risk (OR=1.91; IC 95% 1.37-2.65). It was also observed that smoking in the participants of the study increased the risk of developing oropharyngeal cancer (OR=17.76; IC 95% 6.39-49.34) and more than 7 times the risk of tumors in the oral cavity (OR=7.65; IC 95% 4.25-13.80) and in the larynx (OR=7.85; IC 95% 3.69-16.67). None of the genetics polymorphisms studied shown to be significantly associated with the risk of HNC, as in different tumor sites. On the other hand, homozygous individuals for the CHRNA5 variant, regardless of the disease, were twice as likely to smoke 20 or more cigarettes per day. CONCLUSION: Smoking followed by alcohol consumption were the main risk factor for HNC. The ten polymorphisms studied in the present investigation showed no significant association with the risk of HNC, even when the tumor sites were considered separately. As an indirect risk factor to the HNC, we found the presence of the CHRNA5 (rs16969968) polymorphism in the gene encoding the nicotinic receptor has been shown to be associated with an increase of high cigarette consumption
 
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Publishing Date
2020-06-29
 
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