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Disertación de Maestría
DOI
https://doi.org/10.11606/D.5.2020.tde-29012020-134643
Documento
Autor
Nombre completo
Adriana Bezerra de Souza
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2019
Director
Tribunal
Passero, Luiz Felipe Domingues (Presidente)
Lago, João Henrique Ghilardi
Momo, Claudia
Silva, Thais Alves da Costa
Título en portugués
Avaliação da eficácia in vitro ou in vivo da butenafina livre ou nanoencapsulada contra L. (L.) infantum e L. (L.) amazonensis
Palabras clave en portugués
Butenafina
Leishmania
Leishmaniose cutânea
Nanoencapsulamento
Reposicionamento de fármacos
Terapia
Resumen en portugués
A leishmaniose se refere a doenças causadas por diferentes espécies de protozoários parasitos do gênero Leishmania, que ocorrem em 98 países, portanto, é um problema de saúde global. O tratamento é efetuado com dois principais fármacos, o antimoniail pentavalente e a anfotericina B, os quais induzem sérios efeitos colaterais aos pacientes, podendo levar ao abandono da terapia. Assim, a busca por novos fármacos para o tratamento de leishmaniose é necessária e urgente. O fármaco antifúngico cloridrato de butenafina apresentou potencial antileishmania in vitro contra espécies dermatotrópicas de Leishmania sp. Desta maneira, a eficácia in vitro da butenafina livre ou nanoencapsulada contra as formas promastigotas e amastigotas da espécie viscerotrópica L. (L.) infantum foi avaliada, e a eficácia in vivo para uso tópico foi estudada em camundongos da linhagem BALB/c infectados com L. (L.) amazonensis. Nanoformulações em sistema de nanoformulação autoemulsificante (SNEDD) e em nanogel foram produzidas e estudos de absorção cutânea realizados. Camundongos BALB/c foram infectados com L. (L.) amazonensis na base da cauda e após quatro semanas o tratamento tópico com a butenafina livre ou nanoencapsulada, foi administrado uma vez por dia em um período total de 15 dias. Como controle, animais infectados receberam intralesionalmente antimoniato de meglumina (Glucantime®). Os tamanhos das lesões de todos os grupos foram mensurados e após duas semanas do fim do tratamento, os animais foram eutanasiados. O parasitismo tecidual foi quantificado no ponto cutâneo de inoculação do parasito e foram feitas análises histológicas do parasitismo cutâneo. Animais não infectados foram submetidos ao mesmo tratamento para avaliar possíveis alterações histológicas causadas pelo tratamento. As concentrações de IFN-Gama e IL-4 também foram avaliadas no sobrenadante de células mononucleares de linfonodos estimuladas com antígeno total de L. (L.) amazonensis. Os dados obtidos mostraram que as nanoformulações F1, F3 e F4 foram eficazes contra L. (L.) infantum (in vitro). No teste de absorção cutânea, verificou-se que a butenafina nanoencapsulada apresentou melhor capacidade de distribuição do fármaco e difusão rápida na pele, em comparação à butenafina livre. Os grupos de animais tratados com as formulações de butenafina apresentaram menor tamanho de lesão e diminuição da carga parasitária, caracterizada por um moderado e difuso infiltrado inflamatório quando comparados ao grupo controle infectado não tratado. O nanogel apresentou atividade similar à dos animais tratados com Glucantime. A resposta imune celular dos animais mostrou que os grupos de animais tratados com butenafina livre e formulada ao nanogel apresentaram aumento na produção de IFN-Gama e as células dos animais tratados com o nanogel também produziram níveis aumentados de IL-4. No estudo histológico da pele de animais saudáveis tratados com butenafina nanoencapsulada ou livre não apresentaram alterações na epiderme ou na derme, por outro lado, os animais tratados com Glucantime apresentaram um processo inflamatório na derme constituído basicamente por células mononucleares e polimorfonucleares. Tomados em conjunto, esses dados sugerem que o reposicionamento do cloridrato de butenafina nas leishmanioses pode ser efetivo
Título en inglés
Evaluation of in vivo or in vitro of butenafine free or in nanocarrier on L. (L.) infantum e L. (L.) amazonensis
Palabras clave en inglés
Butenafine
Cutaneous Leishmaniasis
Drug repurposing
Leishmania
Nanocarriers
Therapy
Resumen en inglés
Leishmaniasis are diseases caused by different species of the protozoan parasites belonging to the genus Leishmania. These diseases occur in 98 countries, so it is a global health problem. Although, the treatment is performed with two main drugs that are pentavalent antimonial and amphotericin B. These drugs have a number of side effects to patients, causing the abandonment of the therapy. Therefore, the search for new therapeutic targets for leishmaniasis is urgently needed. An interesting target drug is butenafine chloride, that presented leishmanicidal potential in vitro against dermatotropic species of Leishmania sp. Thus, the in vitro efficacy of free or nanoencapsulated butenafine against promastigote and amastigote forms of the viscerotropic species L. (L.) infantum was evaluated, and the in vivo efficacy for topical use was evaluated in male BALB/c mice infected with L. (L.) amazonensis. For this, nanoformulations were produced in a self-emulsifying nanoformulation system (SNEDD) and nanogel, from which a skin absorption study was also performed. BALB/c mice were infected with L. (L.) amazonensis at the base of the tail and after four weeks topical treatment with free or nanoencapsulated butenafine was administered once daily for a total of 15 days. As a positive control, infected animals received intralesionally meglumine antimoniate (Glucantime®). Lesion sizes of all groups were measured weekly during disease progression and two weeks after the end of treatment, the animals were euthanized, tissue parasitism was quantified at the cutaneous point of parasite inoculation and histological analyzes of the skin parasitism were performed. IFN-Gamma and IL-4 concentrations were also evaluated in the supernatant of lymph node mononuclear cells stimulated with L. (L.) amazonensis total antigen. The obtained data showed that F1, F3 and F4 nanoformulations were effective against L. (L.) infantum (in vitro). In the skin absorption test, it was found that nanoencapsulated butenafine presented better drug distribution and rapid diffusion capacity in the skin, compared to free butenafine. The groups of animals treated with the butenafine formulations presented smaller lesion size and decreased parasite load, characterized by moderate and diffuse inflammatory infiltrate when compared to the untreated infected control group. The nanogel showed similar activity to the animals treated with Glucantime. The cellular immune response of the animals showed that the groups of animals treated with free and nanogel-formulated animals showed increased IFN-Gamma production and cells of animals treated with nanogel also produced increased levels of IL-4. In the histological study of the skin of healthy animals treated with nanoencapsulated or free butenafine showed no changes in the epidermis or dermis, whereas animals treated with Glucantime showed an inflammatory process in the dermis consisting of mononuclear and polymorphonuclear cells. Taken together, these data suggest that repurposing butenafine in leishmaniasis treatment can be effective
 
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Fecha de Publicación
2020-01-29
 
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