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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.5.2005.tde-08102014-142922
Document
Author
Full name
José Tadeu Stefano
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2005
Supervisor
Committee
Giannella Neto, Daniel (President)
Oliveira, Claudia Pinto Marques Souza de
Carrilho, Flair José
Ferraz, Maria Lúcia Cardoso Gomes
Oliveira, Maria Regina Andrade de Azevedo
Title in Portuguese
Efeito do interferon-alfa sobre a expressão de genes do sistema IGF em pacientes portadores de hepatite C
Keywords in Portuguese
Fator de crescimento insulin-like I
Hepatite C crônica
Interferon-alfa
Receptor IGF tipo I
Ribavirina
Abstract in Portuguese
A presente investigação teve por objetivo estudar o papel do eixo GH-IGF-IGFBP no tecido hepático e nos linfócitos T e B de pacientes portadores do vírus da hepatite C, em terapia com INF-alfa e ribavirina nos períodos pré e pós-tratamento. Dados da literatura têm evidenciado o envolvimento do IGF-I na modulação da resposta imune, bem como sua atuação como fator de crescimento para células imunológicas, além de apresentar valor preditivo na avaliação da reserva hepática desses pacientes. O número final de pacientes abordados perfez o total de 80. Destes, 39 iniciaram tratamento conforme protocolo estabelecido pela equipe clínica. Quatro pacientes foram excluídos durante o curso do tratamento, sendo 2 por óbito e 2 por transtorno depressivo grave com ideação suicida. Dos 35 pacientes que concluíram o tratamento, 18 apresentaram resposta virológica ao final do tratamento. Destes, 15 pacientes (43%) obtiveram resposta virológica sustentada (RVS). As médias das U.A. (unidades arbitrárias) das enzimas AST e ALT foram estatisticamente diferentes entre os períodos pré e pós-tratamento, tanto para os pacientes que apresentaram RVS quanto para aqueles que não apresentaram tal resposta. No grupo de pacientes com RVS, observou-se que a média dos níveis basais de AST foi menor quando comparada à do grupo de pacientes sem RVS. A média das concentrações plasmáticas basais de IGF-I livre no grupo de pacientes com RVS foi estatisticamente maior quando comparada à do grupo de pacientes não respondedores. As médias das concentrações de IGFBP3 circulante no período pós-tratamento foram estatisticamente diferentes entre os grupos com e sem RVS. Um aumento do conteúdo de mRNA do gene do IGF-IR foi observado em tecido hepático de todos os pacientes com HCC quando comparado com o tecido hepático normal. Este resultado foi confirmado por análise imuno-histoquímica para o IGF-IR. Nos pacientes que apresentaram RVS a magnitude de expressão de mRNA do IGF-IR em amostras de tecido hepático após o tratamento foram estatisticamente menores em relação ao basal. Tal fato não foi observado no grupo de pacientes não respondedores. Não houve diferença estatisticamente significativa entre a média do conteúdo de mRNA do IGF-I em tecido hepático dos grupos de pacientes com e sem RVS, pré ou pós-tratamento. A média do conteúdo de mRNA do IGF-I em linfócitos T no grupo de pacientes com RVS foi estatisticamente maior em relação à do grupo de pacientes não respondedores quando se consideram os períodos pré e pós-tratamento conjuntamente. Não se observou diferença estatisticamente significativa entre as médias do conteúdo de mRNA do IGF-IR nos grupos com e sem RVS, pré ou pós-tratamento. Não houve diferença estatisticamente significativa entre as médias do conteúdo de mRNA de IGF-I e IGF-IR em linfócitos B de pacientes portadores do VHC, com e sem RVS e nos períodos pré e pós-tratamento. A diminuição de expressão de mRNA do IGF-IR em tecido hepático, observada no grupo de pacientes com RVS, sugere uma melhora da doença hepática. A hipótese de que um efeito do INF-? sobre os componentes do sistema IGF possa contribuir para este achado não pode ser descartada, porém, é provável que este efeito não seja tão importante, pois não se observou diferença nos níveis de expressão do IGF-IR hepático no grupo de pacientes não respondedores. Embora a supra-regulação ("up-regulation") do IGF-IR possa participar da regeneração hepática, é preciso elucidar se o aumento da expressão do IGF-IR na HCC resulta da ativação direta do gene pelo VHC ou se é uma conseqüência da agressão ao parênquima. As concentrações plasmáticas de IGF-I livre >1,35 ng/mL puderam ser consideradas preditivas da resposta ao tratamento da hepatite C com uma razão de probabilidade ("odds ratio") de 17,33±1,02 (Limite de confiança: 2,26-127,34)
Title in English
Effect of interferon-alfa on the IGF system gene expression in patients with Hepatitis C
Keywords in English
Chronic hepatitis C
Insulin-like factor I
Insulin-like factor I receptor
Interferon-alfa
Ribavirin
Abstract in English
The current investigation aimed to study the role of the GH-IGF-IGFBP axis in liver tissue and in T and B lymphocytes in patients with hepatitis C virus (HCV) before and after therapeutic regimen based on interferon alfa-2a or alfa-2b (3 million U SC 3x/wk) and ribavirin (1000-1200 mg qid). It has been shown that IGF-I plays an important role in the modulation of the immune response, besides its role as a growth factor for the immunologic cells. It also presents a predictive value in the evaluation of the hepatic reserve of these patients. Among 80 patients enrolled for this investigation, 39 began treatment with interferon-? and ribavirin, according to an established protocol. Two patients were excluded during treatment due to severe depressive disorders accompanied by suicidal thoughts and 2 patients died. Of the 35 patients who concluded the treatment, 18 eventually presented virological response. Of these, 15 (43%) maintained sustained virological response (SVR). The levels of AST and ALT enzymes in both pre and post-treatment periods were statistically different for both patients with SVR and those who did not present such response. In the group with SVR, aminotransferases basal levels were statistically lower when compared to the group of patients without SVR. In the group of non-responsive patients, the average of the scores of parenchyma activity was statistically lower in post-treatment period when compared to pre-treatment period. Furthermore, comparing post-treatment periods in both groups with and without SVR, the average of the scores of parenchyma activity was statistically lower in the group without SVR when compared to the group with SVR. Mean plasma concentrations of free IGF-I before treatment in patients who eventually achieved SVR was statistically higher in comparison to the group of non-responsive patients. Mean plasma concentrations of IGFBP3 were statistically higher in the group with RVS when compared to the group of patients without SVR. An increase of IGF-IR mRNA content was observed in hepatic tissue from all patients with CHC in comparison to normal liver. These results were confirmed by immunohistochemical analysis for the IGF-IR. IGF-IR mRNA content in liver tissue samples from patients who achieved SVR after treatment was statistically lower than that observed before treatment There was not statistical difference between IGF-I mRNA content in hepatic tissues from both groups of patients with and without SVR, in pre and post-treatment periods. IGF-I mRNA expression in T lymphocytes from patients with SVR was statistically higher in comparison to the non-responsive group of patients, considering both pre and post-treatment periods altogether. No statistical difference was observed in IGF-IR mRNA expression in both groups of patients with and without SVR, in pre and post-treatment periods. The statistical analysis did not disclose any statistically significant differences in IGF-I or IGF-IR mRNA expressions in B lymphocytes from patients with or without SVR, in pre and post-treatment periods. A decrease in hepatic IGF-IR mRNA content observed in patients who achieved SVR after therapy, suggested an improvement in hepatic damage. The hypothesis that the INF-? affects components of the IGF system contributing to these findings could not be discarded. However, it is unlike that these effects would play relevant role because any differences were observed in the hepatic IGF-IR mRNA expression in non-responsive patients. It remains to be elucidated whether IGF-IR up-regulation would be involved in hepatocyte regeneration or CHC would result from direct activation of IGF-IR gene by HCV and/or as a consequence of chronic aggression to hepatic parenchyma. Plasma concentration of free IGF-I >1.35 ng/ml was considered to be a predictive response to the treatment of hepatitis C with a probability ratio (odds ratio) of 17.33±1.02 (confidence interval: 2.26 -127.34)
 
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JoseTadeuStefano.pdf (2.61 Mbytes)
Publishing Date
2014-10-08
 
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