As manifestações cardíacas da doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) incluem aumento do índice de massa do ventrículo esquerdo e cardiomiopatia dilatada idiopática. Vários estudos recentes realizados com modelos animais deficientes em Pkd1 e Pkd2, por sua vez, apoiam um papel primário da redução de função da policistina-1 (PC1) ou policistina-2 (PC2) no desenvolvimento da cardiomiopatia associada à DRPAD. Envolvimento de anormalidades de cálcio intracelular, e possivelmente de apoptose, tem sido observado nesse processo, enquanto a supressão da expressão de galectina-3 (Gal-3) resgatou o fenótipo cardíaco em camundongos deficientes em Pkd1. No presente estudo, investigamos aspectos fundamentais do mecanismo pelo qual Gal-3 exerce seu efeito deletério em corações deficientes em Pkd1, utilizando camundongos não císticos haploinsuficientes para Pkd1 (HT) e camundongos com rins intensamente císticos devido à ausência de clivagem de PC1 (VV), nas idades de 15 e/ou 25 dias. Nossos dados revelaram que a expressão de Lgals3 e de Gal-3 estão aumentadas em corações VV e HT comparadas às de seus controles selvagens (WT) [expressão de Gal-3 0,67 UA (0,24-1,27) versus 0,26 (0,20-0,39), P=0,049; e 0,77 UA (0,15-1,03) versus 0,12 (0,10-0,49), P=0,031; respectivamente]. Esses achados se acompanharam de densidades aumentadas de células que expressam Gal-3 no miocárdio ventricular de ambos os modelos de camundongo deficientes em Pkd1. Estudos de citometria de fluxo também demonstraram que cardiomiócitos ventriculares normais podem expressar Gal-3 e que a fração dessas células que expressam essa proteína é maior em animais VV e HT que em WT [5,76% (4,76-6,63) e 2,31% (2,14- 3,62) versus 1,05 % (0,94-1,56), P < 0,001 e P=0,002, respectivamente]. Interessantemente, a fração de fibroblastos que expressa Gal-3 também se mostrou aumentada em tecido cardíaco ventricular VV e HT, e nossos dados revelaram que tais células, não macrófagos, constituem a principal fonte de Gal-3 em tais corações. É importante destacar que a falta de clivagem de PC1 determinou aumento da taxa de apoptose em cardiomiócitos [9,51% (6,76- 13,55) em VV versus 3,67% (2,32-4,85) em WT, P=0,014], um fenótipo que foi resgatado por knockout de Gal-3 [2,84% (1,82-7,41) em VVG- versus 9,51% (6,76-13,55) em VV, P=0,002]. Corações VV também exibiram expressão aumentada de marcadores inflamatórios. Nossos resultados proporcionam a elucidação inicial do efeito deletério de Gal-3 sobre o coração no contexto da deficiência de Pkd1, revelando respostas celulares específicas e sugerindo que fibroblastos possam se constituir no principal mediador celular desse processo. A natureza dos modelos de camundongo empregados sugere que esse mecanismo possa também se aplicar à DRPAD humana, trazendo um novo cenário para o entendimento do fenótipo cardíaco associado a esta doença

Cardiac manifestations of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) include increased left ventricular mass index and idiopathic dilated cardiomyopathy. Several recent studies with Pkd1- and Pkd2-deficient animal models, in turn, support a primary role for decreased polycystin-1 (PC1) or -2 (PC2) function in the development of ADPKD cardiomyopathy. Intracellular calcium abnormalities, and possibly apoptosis, have been shown to be involved in this process, while suppression of galectin-3 (Gal-3) expression rescued the heart phenotype in Pkd1-deficient mice. In the current study we have investigated fundamental aspects of the mechanism through which Gal-3 exerts its deleterious effect on Pkd1-deficient hearts, using 15- and/or 25-day-old non-cystic Pkd1- haploinsufficient (HT) and severely renal cystic mice, the later lacking PC1 cleavage (VV). Our data revealed that Lgals3 and Gal-3 expression are increased in VV and HT hearts compared to their wild-type (WT) controls [Gal-3 expression: 0.67 AU (0.24-1.27) versus 0.26 (0.20-0.39), P=0.049; and 0.77 AU (0.15-1.03) versus 0.12 (0.10-0.49), P=0.031; respectively]. These findings were accompanied by increased densities of Gal-3-expressing cells in ventricular myocardium of both Pkd1-deficient mouse models. Flow cytometry results also showed that normal ventricular cardiomyocytes can express Gal-3 and that the fraction of these cells that express this protein is higher in VV and HT than in WT animals [5.76% (4.76-6.63) and 2.31% (2.14-3.62) versus 1.05% (0.94-1.56), P < 0.001 and P=0.002, respectively]. Interestingly, the fraction of fibroblasts that express Gal-3 was also increased in VV and HT heart ventricular tissue and these cells, not macrophages, were shown to constitute the main source of Gal-3 in such hearts. Notably, lack of PC1 cleavage led to increased apoptotic rate in cardiomyocytes [9.51% (6.76-13.55) in VV versus 3.67% (2.32- 4.85) in WT, P=0.014], a phenotype that was rescued by Gal-3 knockout [2.84% (1.82-7.41) in VVG- versus 9.51% (6.76-13.55) in VV, P=0.002]. VV hearts also exhibited increased expression of inflammatory markers. Our findings provide the initial elucidation of the detrimental effect of Gal-3 on the heart in the setting of Pkd1 deficiency, revealing specific cell responses and suggesting that fibroblasts may be the main cell mediator of this process. The nature of the employed mouse models suggests that this mechanism may be also applicable to human ADPKD, bringing a new scenario to understand the heart phenotype associated with this disease