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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.5.2017.tde-06022017-155911
Document
Author
Full name
Eduardo Augusto Victor Rocha
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2016
Supervisor
Committee
Assad, Renato Samy (President)
Oliveira, Edmundo Clarindo
Braile, Domingo Marcolino
Moreira, Luiz Felipe Pinho
Title in Portuguese
Avaliação da apoptose e neoangiogênese miocárdica no treinamento ventricular de cabritos jovens submetidos à sobrecarga de pressão contínua versus intermitente
Keywords in Portuguese
Apoptose
Cabras
Caspases
DNA nucleotidilexotransferase
Fator A de crescimento do endotélio vascular/metabolismo
Hipertrofia ventricular direita
Hipertrofia ventricular esquerda
Indutores da angiogênese
Moduladores da angiogênese
Neovascularização fisiológica
Transposição dos grandes vasos
Abstract in Portuguese
Introdução: A correção anatômica da transposição das grandes artérias após o período neonatal demanda a preparação prévia do ventrículo subpulmonar, com bandagem do tronco pulmonar, para induzir a hipertrofia ventricular. Estudos experimentais prévios demonstraram que a sobrecarga sistólica intermitente determina uma hipertrofia ventricular mais eficiente, em relação à bandagem convencional (fixa) do tronco pulmonar. Os mecanismos adaptativos envolvidos no retreinamento do ventrículo subpulmonar ainda não estão completamente estabelecidos, pois se sabe que, além da hipertrofia e hiperplasia das células contráteis, também células do interstício e vasos sofrem alterações fenotípicas. Permanece indefinida a taxa ideal de incremento, tanto da matriz extracelular quanto da vascularização do miocárdio na situação do retreinamento ventricular, para suportar a resistência sistêmica. Objetivo: Avaliar a adaptação do ventrículo subpulmonar no que se refere a apoptose e estímulo à neovascularização miocárdica em resposta à sobrecarga pressórica contínua versus intermitente, obtida pela bandagem ajustável do tronco pulmonar de cabritos jovens. Método: Foram utilizados 21 cabritos hígidos, com idade de 30 a 60 dias e pesos comparáveis, divididos em três grupos: Controle (n = 7, sem sobrecarga sistólica), Contínuo (n = 7, sobrecarga sistólica contínua do VD), Intermitente (n = 7, 12 horas/dia de sobrecarga sistólica intermitente do VD). A sobrecarga sistólica do VD foi mantida por 96 horas no grupo Contínuo e por quatro períodos de 12 horas, alternados com 12 horas de descanso, no grupo intermitente. Os animais do grupo Controle foram submetidos ao implante do dispositivo de bandagem, o qual foi mantido desinsuflado. As medidas hemodinâmicas foram tomadas diariamente, antes e após o ajuste da sobrecarga sistólica. Avaliações ecocardiográficas foram realizadas no pré-operatório e no final do protocolo de estudo. Após 96 horas de estudo, os animais foram mortos para avaliação dos parâmetros morfológicos (peso e conteúdo de água das massas cardíacas e análise imuno-histoquímica da apoptose e da expressão do VEGF). Resultados: Ao final do protocolo, o ecocardiograma revelou uma diferença significativa da espessura do VD no grupo Intermitente (+129,2%), quando comparado ao grupo Contínuo (+58,2%; p < 0,001) e de ambos os grupos de estudo quando comparados ao grupo Controle (p < 0,001). Sob a análise morfológica, ambos os grupos de estudo apresentaram ganho de magnitude semelhante nas massas do VD (Intermitente: + 115,8%; Contínuo: + 90,8%; p < 0,0001) e do septo (Intermitente: +55,8%; Contínuo: + 45,4%; p < 0,047), em relação ao grupo Controle, apesar do menor tempo de sobrecarga pressórica no grupo Intermitente. O protocolo de sobrecarga sistólica do VD não influenciou a massa muscular do VE. Houve um discreto aumento do conteúdo de água do VD (Contínuo: +3,5%, Intermitente: +4,6%) e do septo (ambos os grupos de estudo: +3,5%) em relação ao grupo Controle (p < 0,002). A expressão do VEGF foi maior no VD do grupo Intermitente (2,89% ± 0,41%; p=0,005) em relação ao VD dos demais grupos (Controle: 1,43% ± 0,18%; Contínuo: 1,80% ± 0,19%). A expressão desta molécula no miocárdio do VD do grupo Intermitente foi também maior que o do VE e septo dentro do mesmo grupo (p < 0,050). Não houve diferença na expressão do VEGF das demais massas cardíacas (VE: p > 0,252; Septo: p > 0,740). Em relação à apoptose, não foram observadas diferenças significativas no miocárdio do VD dos três grupos (Caspase: p=0,784; TUNEL: p=0,374). Conclusões: Ambos os grupos de estudo desenvolveram hipertrofia miocárdica do VD, não acompanhada de edema miocárdico importante ou apoptose. No entanto, a sobrecarga sistólica intermitente promoveu maior expressão do VEGF no miocárdio do VD. Esta associação entre sinalização de proliferação vascular e hipertrofia tem implicações importantes quando se objetiva preparar um ventrículo para suportar pressões sistêmicas, uma vez que o desejável é que a proliferação vascular ocorra de forma sustentada, permitindo uma hipertrofia do VD mais eficiente
Title in English
Assessment of myocardial apoptosis and angiogenesis in ventricular retraining of young goats submitted to continuous versus intermittent overload
Keywords in English
Angiogenesis inducing agents
Angiogenesis modulating agents
Apoptosis
Caspases
DNA nucleotidylexotransferase
Goats
Hypertrophy
Hypertrophy right ventricular left ventricular
Neovascularization physiologic
Transposition of great vessels
Vascular endothelial growth factor A
Abstract in English
Introduction: Surgical correction of transposition of the great arteries beyond the neonatal period needs a previous pulmonary artery band to promote left ventricular hypertrophy thereby preparing the ventricle. Experimental studies have demonstrated that intermittent systolic overload causes a more efficient ventricular hypertrophy, as compared to traditional pulmonary artery banding. The adaptive mechanisms involved in the subpulmonary ventricle retraining are not completely established. Nevertheless, besides the hypertrophy and/or hyperplasia of the contractile cardiomyocytes, noncontractile cells (vascular and interstitial) from the stimulated ventricle also present structural phenotype changes. It remains unclear the ideal increasing rate of the myocardial interstitium as well as capillary vessel proliferation in the process of ventricular retraining before undertaking the arterial switch. Objective: This study sought to assess adaptive changes of the subpulmonary ventricle in regards to vascular endothelial growth factor (VEGF) expression and apoptosis in young goats submitted to continuous versus intermittent systolic overload by means of an adjustable pulmonary artery band. Methods: 21 young goats were separated into 3 groups: Control (no systolic overload), Continuous (96-hour continuous systolic overload), and Intermittent (four 12-hour periods of systolic overload paired with a 12-hour resting period). Systolic overload was adjusted to achieve a 0.7 RV / aortic pressure ratio. Hemodynamic evaluations were performed before and after systolic overload every day postoperatively. Echocardiograms were obtained preoperatively and at the end of protocol. After the study period, the animals were humanely killed for morphologic assessment, apoptosis and vascular endothelial growth factor (VEGF) expression. Results: Echocardiography revealed a marked increase in RV wall thickness in the Intermittent group (+129.2%), compared with the Continuous group (+58.2%; p<0.001), as well as both trained groups compared to Control group (p < 0.001). Regardless of the shorter systolic overload exposure of Intermittent group, both study groups had a similar increase in RV mass (Intermittent: + 115.8%; Continuous: +90.8%; p < 0.001), and septal mass (Intermittent: + 55.8%; Continuous: + 45.4%; p < 0.047), compared with the Control group. No significant changes in the left ventricle mass were seen. There was a negligible but significant increase in water content of RV (Continuous: +3.5%, Intermittent: +4.6%) and septal masses (both study groups: +3.5%) compared with that in the Control group (p < 0.002). RV VEGF expression was greater in the Intermittent group (2.89% ± 0.41%) than in the Continuous (1.80% ± 0.19%) and Control (1.43% ± 0.18%) groups (p < 0.023). VEGF expression in the myocardium of the right ventricle in the Intermittent group was also greater than that in the left ventricle and septum within the same group (p < 0.050). There was no significant difference in VEGF expression between the other cardiac sections or within the Control and Continuous groups. Regarding apoptosis, there were no significant changes in the RV myocardium of the three groups (Caspase: p=0,784; TUNEL: p=0,374). Conclusions: Both study groups have developed RV hypertrophy with no apoptosis or relevant myocardial edema. Nevertheless, intermittent systolic overload causes upregulation of VEGF expression in the subpulmonary ventricle, an adaptation that provides a mechanism for increased myocardial perfusion during the rapid myocardial hypertrophy of young goats. The association of the marked increase in RV mass and increased angiogenesis signaling has an important implication on the subpulmonary ventricle retraining protocol by promoting a compensatory growth of the coronary vasculature, allowing for a more efficient hypertrophy
 
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Publishing Date
2017-02-07
 
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