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Dissertação de Mestrado
DOI
https://doi.org/10.11606/D.5.2020.tde-27102020-152542
Documento
Autor
Nome completo
Andrés Galindo Céspedes
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2020
Orientador
Banca examinadora
Nagai, Maria Aparecida (Presidente)
Folgueira, Maria Aparecida Azevedo Koike
Marchi, Fabio Albuquerque
Reis, Eduardo Moraes Rego
Título em português
Utilização de mineração de dados para avaliar perfis de expressão e potencial valor prognóstico de genes identificados em tumores de mama triplo negativo com expressão diferencial do SPARC (Secreted Protein Acidic Rich in Cisteine)
Palavras-chave em português
Biologia computacional
Biomarcadores
Mineração de dados
Neoplasias da mama
Neoplasias de mama triplo negativas
Osteonectina
Resumo em português
Introdução e objetivo: De acordo com a classificação molecular do câncer de mama (BC), os tumores TNBC (câncer de mama triplo negativo) prevalecem como o subtipo mais agressivo, representando 10 a 15% de todos os tumores de mama diagnosticados. Além disso, o fato de os pacientes portadores de tumores de TNBC apresentarem respostas desfavoráveis em relação ao comportamento clínico e taxas de recorrência mais altas motivou um número crescente de pesquisas a direcionar a atenção da descoberta de biomarcadores para o contexto do TNBC. Infelizmente, muitos biomarcadores não conseguiram manejar a previsão da doença. Portanto, há um interesse crescente em explorar as capacidades de novas moléculas dentro das populações de TBNC. O presente trabalho tem como objetivo utilizar ferramentas in silico e bancos de dados públicos de câncer disponíveis para avaliar o papel biológico de um conjunto de genes previamente identificado por nosso grupo no subtipo TNBC. Desenho experimental: Uma abordagem em três etapas foi desenvolvida para selecionar novos e potenciais biomarcadores de uma lista de 100 genes diferencialmente expressos, obtidos de um estudo anterior realizado por nosso grupo na comparação do TNBC com expressão diferencal de SPARC. Primeiro, todos os genes foram anotados manualmente usando os bancos de dados NCBI e a literatura científica. Em seguida, os genes restantes foram avaliados quanto à expressão do tumor versus expressão normal e intrínseca do subtipo. Depois disso, um novo conjunto de genes foi selecionado para avaliar melhor o perfil da expressão e seu significado clínico no TNBC usando dados de três bancos de dados diferentes. Finalmente, o conjunto de genes selecionado foi avaliado de acordo com padrões de expressão, valor prognóstico, alterações genéticas e interações de redes moleculares com ênfase no TNBC. Todos os dados foram obtidos de bancos de dados públicos de câncer e as análises foram realizadas com o R Statistical Package (www.r-project.org/). Resultados e discussão: Cinco de 100 genes foram previstos de acordo com seu desfecho clinico para pior prognóstico, quando regulados positivamente (MESP1, ZNF556, KLHL13), bem como com negativamente (TSPAN8, RIMS2) em pacientes portadores de tumores do tipo basal. Características como desdiferenciação, progressão tumoral e metástase, troncicidade, desregulação no ciclo celular e na matriz extracelular foram encontradas em todos os genes, refletindo assim o estado dos tumores agressivos da mama. Usando esse subconjunto de genes, observamos diferenças significativas na sobrevida em pacientes com câncer de mama nas análises de Kaplan-Meier. Conclusão: Os cinco genes candidatos identificados podem ajudar a revelar os mecanismos moleculares subjacentes ao câncer de mama e fornecer orientações sobre a possível seleção personalizada de esquemas terapêuticos. A abordagem usada neste estudo fornece novos insights para entender melhor o TNBC e outros subtipos de câncer
Título em inglês
The Use Of Data Mining To Assess Expression Patterns And Potential Prognostic Value Of Genes Identified In Triple Negative Breast Tumors With Differential Expression Of Sparc (Secreted Protein Acidic And Rich In Cysteine)
Palavras-chave em inglês
Biomarkers
Breast neoplasms
Computational biology
Data mining
Osteonectin
Triple negative breast neoplasm
Resumo em inglês
Introduction and purpose: according to breast cancer (BC) molecular classification, TNBC (triple negative breast cancer) tumors have prevailed as the most aggressive subtype, accounting for 10-15% of all diagnosed breast tumors. else, the fact that patients carrying tnbc tumors bear disadvantaged responses regarding clinical behavior and alta recurrence rates has motivated a rising number of researches to drive biomarker discovery attention into tnbc context. Unfortunately, many biomarkers have failed to manage disease prediction. Therefore, there is a growing interest to explore the capacities of novel oncogenic molecules inside new tbnc populations. The present work aims to use in silico tools and public available cancer databases to evaluate biological role of a gene set previously identified by our group. Experimental design: a three-stage approach was developed to select new genes from a list of 100 top differentially expressed genes obtained from a previous study performed by our group. First, all genes were manually annotated by using ncbi-databases and scientific literature. Then, the remaining genes were assessed for tumor versus normal and intrinsic subtype expression. After that, a new gene set was selected to further assess the expression profiling and its clinical significance in triple negative breast cancer using data from three different databases. Finally, the selected gene-set was evaluated according to expression patterns, prognostic value, genetic alterations and molecular network interactions with emphasis on TNBC. All data were obtained from public cancer databases and analyses were performed with r statistical package (www.r-project.org/). Results and discussion: five out of 100 genes were predicted according to their significant outcome for worse prognosis as upregulated (mesp1, znf556, klhl13) as well as downregulado (tspan8, rims2) in patients carrying basal-like tumors. Characteristics such as de-differentiation, tumor progression and metastasis, stemness, dysregulation in the cell cycle and in the extracellular matrix were found in all genes, which reflect the state of aggressive breast tumors. By using this subset of genes, we observed significant differences in survival among breast cancer patients in kaplan-meier analyses. Conclusion: the five candidate genes identified can help reveal the underlying molecular mechanisms of BC and provide guidance on possible personalized selection of therapeutic regimens. It does not escape our knowledge that the approach of this study may give a new insight to better understand TNBC and other types of cancer
 
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Data de Publicação
2020-10-27
 
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