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Dissertação de Mestrado
DOI
https://doi.org/10.11606/D.5.2021.tde-25102021-133630
Documento
Autor
Nome completo
Isabela Barbosa Firigato
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2021
Orientador
Banca examinadora
Gonçalves, Fernanda de Toledo (Presidente)
Chinen, Ludmilla Thome Domingos
Kowalski, Luiz Paulo
Prado, Gustavo Faibischew
Título em português
Variabilidade do número de cópias de GSTM1 e de GSTT1 no câncer oral: risco e evolução
Palavras-chave em português
Análise de sobrevida
GSTM1
GSTT1
Neoplasias bucais
Prognóstico
Progressão da doença
Recidiva
Susceptibilidade a doenças
Variações do número de cópias de DNA
Resumo em português
O carcinoma espinocelular oral (CECO) é a neoplasia mais comum entre os cânceres de cabeça e pescoço, sendo considerado um problema de saúde pública mundial devido às altas taxas de morbidade e mortalidade que a doença apresenta. Os principais fatores de risco associados ao CECO são o consumo de cigarro e álcool, compostos que apresentam carcinógenos que contribuem tanto para o desenvolvimento quanto à progressão da doença. A inativação dos carcinógenos do cigarro ocorre durante a fase II do processo de biotransformação, impedindo seus efeitos genotóxicos. As enzimas de detoxificação são codificadas pelos genes GSTM1 e GSTT1, respectivamente, os quais apresentam variabilidade do número de cópias (CNV), sendo zero cópias a deleção gênica completa e o subsequente comprometimento da detoxificação dos carcinógenos, o que tem sido associado com o aumento da susceptibilidade de diversas doenças, incluindo CECO. Entretanto, a contribuição individual de uma e mais cópias gênicas para a fase II da biotransformação ainda não está compreendida. Desta forma, o presente estudo determinou o CNV de GSTM1 e GSTT1 e investigou sua possível associação com o risco de desenvolvimento do carcinoma espinocelular oral, com as chances de ocorrência dos eventos de progressão tumoral (recorrências, segundo tumores primários e metástases à distância) e com a sobrevida (global e livre de progressão) dos pacientes com diagnóstico de câncer. Foi avaliada uma população caso-controle, proveniente do Hospital Heliópolis (São Paulo), composta por 234 pacientes com CECO e 422 pacientes sem o diagnóstico tumoral. A determinação do CNV de GSTM1 e de GSTT1 foi realizada a partir da técnica de PCR em Tempo-Real (qPCR) utilizando-se o ensaio TaqMan Gene Copy Number Assay, em que as reações de amplificação foram analisadas pelo método (Ct) 2-Ct, e o cálculo do número de cópias foi determinado pelo software CopyCaller (versão 2.1). Os resultados mostraram variação de zero a duas cópias para GSTM1 e de zero a três cópias para GSTT1, em que duas cópias de GSTM1 foram associadas com a diminuição do desenvolvimento de CECO em 53% (OR 0,47; IC 95% 0,24-0,92). Em relação à progressão tumoral, uma cópia de GSTM1 foi associada com a diminuição das chances de recorrências de CECO (OR 0,47; IC 95% 0,26-0,85), bem com o risco diminuído de morte (HR 0,63; IC 95% 0,44-0,91) e de progressão da doença (HR 0,50; IC 95% 0,33- 0,75), sendo observado aumento da sobrevida desses pacientes em relação àqueles que apresentaram zero cópias de GSTM1. Em relação ao CNV de GSTT1, nenhuma das cópias gênicas foi estatisticamente associada com o CECO: risco de desenvolvimento tumoral e chances de progressão e sobrevida dos pacientes. Os resultados sugerem que o CNV de GSTM1 está associado com a diminuição do risco de estabelecimento de CECO, bem como sua progressão, além de favorecer a sobrevivência dos pacientes tumorais, se mostrando uma ferramenta para detecção precoce do câncer e um fator prognóstico promissor. Já o CNV de GSTT1 não foi associado ao risco e à progressão dessa neoplasia
Título em inglês
Copy number variation of GSTM1 and GSTT1 and the oral cancer: tumor risk and progression
Palavras-chave em inglês
Disease susceptibility
Disease progression
DNA copy number variations
GSTM1
GSTT1
Mouth neoplasms
Prognosis
Recurrence
Survival analysis
Resumo em inglês
Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is the most common tumor in the head and neck region. The disease has been considered a public health concern worldwide due to high morbidity and mortality rates. The main OSCC risk factors are the consumption of tobacco and alcohol, whose carcinogenic compounds contribute to the development of this disease and its progression. Furthermore, the inactivation of cigarette smoking carcinogens is catalyzed by GSTM1 and GSTT1 enzymes, which prevents the genetic mutations and the subsequent carcinogenesis steps. These enzymes are codified by the genes GSTM1 and GSTT1 that present the copy number variation (CNV) in range from zero to two copies. Zero copies of the genes promote the lack of enzymatic activity and the accumulation of electrophilic compounds inside the cells and this effect is associated with the susceptibility of several diseases, such as OSCC. However, the individual contribution of one and more copies of these genes to the detoxification process is not fully understood yet. The present study aimed to determine the CNV of GSTM1 and GSTT1 and investigate its possible association with the CECO development risk, the chances of the occurrence of the tumor progression (recurrences, second primary tumors, and distant metastases) and the survival of the oncologic patients (global and progression-free survival). Then, a total of 234 OSCC patients and 422 patients without any cancer diagnosis were recruited, at the same time, from the Heliopolis Hospital (São Paulo). The determination of CNV of GSTM1 and GSTT1 was carried out through the Real-Time PCR (qPCR) technique, using TaqMan Gene Copy Number Assay, wherein the amplification reactions were analyzed by the (Ct) 2-Ct methodology and the number of copies were calculated by the CopyCaller software (version 2.1). In the results, it was determined a range from zero to two copies for GSTM1 and from zero to three copies for GSTT1. Two copies of GSTM1 were associated with the diminished risk of OSCC in 53% (OR 0.47; CI 95% 0.24-0.92). Regarding the tumor progression, one copy of GSTM1 was associated with the reduced chances of OSCC recurrences (OR 0.47; CI 95% 0.26-0.85) and with a low risk of death (HR 0.63; CI 95% 0.44-0.91) and the OSCC progression (0.50; CI 95% 0.33-0.75), wherein the tumor patients presented longer survival than the patients who carried zero copies of GSTM1. About the CNV of GSTT1, none copy of the gene was statistically associated with the OSCC development, tumor progression, or survival of patients. The findings suggest that the CNV of GSTM1 was associated with the reduced risk of OSCC and its progression, which improves the survival of patients. Then, the determination of the number of copies of GSTM1 might be used for the early detection of the cancer and seems to be a promising prognostic factor. Otherwise, the CNV of GSTT1 was not associated with the OSCC risk and progression
 
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Data de Publicação
2021-10-26
 
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