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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2022.tde-12042023-160353
Documento
Autor
Nome completo
João Glasberg
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2022
Orientador
Banca examinadora
Riechelmann, Rachel Simões Pimenta (Presidente)
Almeida, Madson Queiroz de
Carvalheira, José Barreto Campello
Coura Filho, George Barberio
Título em português
Estudo de fase II piloto de metformina em pacientes com tumores neuroendócrinos bem diferenciados
Palavras-chave em português
Glicemia
Hemoglobina A glicada
Insulina
Metformina
Peptídeo C
Tumores neuroendócrinos
Resumo em português
Introdução: O uso de metformina como terapia antitumoral vem sendo estudada em diferentes tipos de tumor. Em tumores neuroendócrinos (TNE) estudos pré-clínicos com culturas celulares sugerem uma ação antitumoral do uso da metformina. Esta ação dar-se-ia por meio de duas vias: a primeira, denominada via direta, ocorre pela ativação de adenosine monophosphate-activated kinase (AMPK); a segunda, denominada via indireta, ocorre pela redução de níveis séricos de insulina. Ambas, enfim, levam a inibição de mammalian target of rapamicin (mTOR) e, consequentemente, inibição do crescimento celular. Estudos retrospectivos de pacientes com TNE tratados com everolimo apontam para um ganho em sobrevida livre de progressão (SLP) em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM-2) que receberam metformina. O objetivo deste estudo foi avaliar a segurança e ação antitumoral da metformina em uma população de pacientes com TNE bem diferenciado. Métodos: Pacientes com diagnóstico de TNE, graus 1 e 2, metastáticos e em progressão, foram recrutados para este estudo fase II, de braço único, para uso de metformina em monoterapia de 850 mg via oral duas vezes ao dia até progressão ou intolerância. O desfecho primário do estudo foi taxa de controle de doença por RECIST 1.1 em 180 dias. Os desfechos secundários foram: taxa de resposta radiológica, SLP, avaliação de SLP em pacientes com índice de massa corpórea (IMC) < 25 Kg/m , e em pacientes com IMC 25 Kg/m , toxicidade e variação no perfil glicêmico por meio dos níveis séricos de glicemia em jejum, hemoglobina glicada, insulina e peptídeo C a cada 90 dias. Resultados: Entre 2014 e 2019 foram incluídos 28 pacientes: a idade mediana foi 50 anos, sendo 53% homens. 84% tinham tumores não funcionantes, 86% eram gastrintestinais e 62% eram grau 2. Metformina foi o primeiro tratamento em 25% dos casos. No momento do último seguimento, 26 pacientes haviam apresentado progressão de doença. Treze pacientes (46%) apresentaram controle de doença em 6 meses com mediana de SLP de 6,3 meses (intervalo de confiança 95%: 3,2 9,3). Nenhum paciente apresentou resposta radiológica. Nos pacientes com tumor funcionante, apesar da metformina não controlar a secreção hormonal, um paciente referiu melhora completa dos sintomas de síndrome carcinoide. A avaliação da variação do perfil glicêmico não se correlacionou com a taxa de controle de doença em 6 meses. O evento adverso mais comum foi diarreia: graus 1-2 em 17% e graus 3-4 em 10%. Conclusões: Metformina como monoterapia não demonstrou ação antitumoral em TNE. Apesar de segura e bem tolerada, apresentou alta frequência de diarreia
Título em inglês
A phase II trial of metformin in patients with well differentiated neuroendocrine tumors
Palavras-chave em inglês
Blood glucose
C-Peptide
Glycated hemoglobin A
Insulin
Metformin
Neuroendocrine tumors
Resumo em inglês
Background: Preclinical studies have suggested that metformin has antitumor effects, likely due to blockage of mTOR pathway through adenosine monophosphate-activated kinase (AMPK) and decreased insulin levels. A retrospective study showed that metformin combined with everolimus to treat related hyperglycemia offered longer progression-free survival (PFS) in patients with pancreatic neuroendocrine tumors (NET). Aim(s): To evaluate the efficacy and safety of metformin monotherapy in non-diabetic patients with NET. Methods: Nondiabetic patients with progressive metastatic grade 1-2 gastroenteropancreatic NET were recruited for this single-arm phase II trial, to receive metformin 850 mg PO twice daily until progression or intolerance (NCT02279758). The primary endpoint was disease control rate (DCR) by RECIST 1.1 at 6 months. Secondary endpoints were: clinical and radiological response rate, PFS, toxicity and variations in glycemia, glycated hemoglobin and peptide C kinetics at baseline and at every 90 days. Results: From 2014 to 2019, 28 patients were enrolled: median age was 50 years, 53% were male. 84% had nonfunctional NET, 86% had gastrointestinal NET, 62% had grade 2 NET. Metformin was not the first line of treatment in 25% of them. By the last follow up, 26 patients presented progression. Thirteen patients (46%) presented DCR at 6 months, with a median PFS of 6,3 months (95% Confidence interval: 3,2 9.3). There was no objective response in any patient, but one with refractory carcinoid syndrome had full symptom relief. The variation on glycemic profile (glycemia, glycated hemoglobin, peptide C and insulin) was not associated with DRC at 6 months. Diarrhea was the most common adverse event: grade 1-2 in 17% and grade 3-4 in 10%. Conclusion: Metformin monotherapy offers none antitumor activity in NET and high frequency of diarrhea
 
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Data de Publicação
2023-04-17
 
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