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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2020.tde-09072020-141948
Documento
Autor
Nome completo
Tassia Santos Rodrigues da Costa
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2019
Orientador
Banca examinadora
Negrão, Carlos Eduardo (Presidente)
Corrêa, Lígia de Moraes Antunes
Dagli, Maria Lucia Zaidan
Salemi, Vera Maria Cury
Título em português
Efeito do treinamento físico na função cardíaca e no fenótipo muscular estriado em câncer de mama
Palavras-chave em português
Camundongos
Disfunção ventricular esquerda
Exercício
Metástase neoplásica
Neoplasias da mama
Resumo em português
Introdução: Pacientes tratados do câncer de mama apresentam alta incidência de complicações cardiovasculares. As alterações ocorrem em componentes do transporte de oxigênio, tais como, os sistemas pulmonar, cardiovascular, hematológico e músculo-esquelético, afetando a capacidade física. Entretanto, pouco se conhece sobre o impacto da progressão do próprio câncer de mama na função cardíaca e nos fenótipos do músculo esquelético. Objetivos: Investigamos: 1) o impacto do câncer de mama na função cardíaca e na musculatura esquelética e 2) se o treinamento físico (TF) previne possíveis alterações na morfologia e função cardíaca, nos fenótipos do músculo esquelético e na capacidade física provocadas pelo câncer de mama. Métodos: Foram estudados camundongos transgênicos femeas de câncer de mama espontâneo (MMTV-PyMT) de mesma ninhada, divididos em com (+) e sem (-) o oncogene PyMT. No estudo sobre os efeitos do TF foram utilizadas MMTV-PyMT+, divididas em grupo treinado e grupo controle não treinado. A função cardíaca, avaliada por ecocardiografia de alta resolução com imagens do speckle tracking dos eixos longitudinal, radial e circunferencial, e a capacidade física pelo teste de esforço máximo (TEMáx), foram aferidas em dois momentos: A) pré-intervenção, quando o tumor se tornou palpável e B) pós-intervenção, quando o tumor atingiu 1 cm3 de volume. O peso corporal foi avaliado a cada semana e o crescimento do tumor a cada 2-3 dias. O peso dos órgãos, músculo esquelético e tumores, as medidas histológicas do cardiomiócito e análises moleculares da via de cálcio (Western blot) e a medida da enzima citrato sintase do músculo esquelético (kit comercial), foram avaliadas após eutanásia. O TF foi realizado durante o crescimento do tumor (13 semanas), 5 dias/s, com intensidade de 50-60% do TEMáx, por 60 minutos. Resultados: A capacidade física foi reduzida em camundongos MMTV-PyMT+. O strain longitudinal (p-grupo=0,002) e o strain rate longitudinal (p-grupo=0,041) do ventrículo esquerdo estavam prejudicados em MMTV-PyMT+ quando comparadas às MMTV-PyMT-. A expressão de fosfolambam (PLB) no cardiomiócito aumentou (p < 0,0001) e a razão SERCA2a/PLB reduziu em MMTV-PyMT+ (p=0,009). Houve correlação inversa entre o strain longitudinal e a proteína em MMTV-PyMT+ (r=-0,660; p=0,014). O peso do baço e fígado foram maiores, enquanto o peso dos rins e músculos sóleo (oxidativo) e tibial anterior (glicolítico) foram menores no grupo MMTV-PyMT+ do que no grupo MMTV-PyMT-. A capacidade física foi reduzida com o desenvolvimento do câncer. O TF melhorou significativamente o strain rate longitudinal (p=0,047) e tendeu a melhorar o strain longitudinal (p=0,068). O TF reduziu a expressão da proteína PLB (p < 0,0001) e aumentou a expressão da SERCA2a (p < 0,0001), trocador cálcio/sódio (NCX) (p=0,044) e da proteína PLB fosforilada (p-PLB) (p=0,0001). O TF não alterou o peso dos órgãos e do músculo sóleo. O TF preservou a capacidade física no primeiro mês de estudo e aumentou a atividade da enzima citrato sintase nos músculos sóleo (p < 0,0001) e tibial anterior (p < 0,0001). Conclusão: O câncer de mama causa alteração subclínica na função do ventrículo esquerdo em camundongos MMTV-PyMT+, o que está associado à desregulação na via de cálcio do cardiomiócito. O TF previne as alterações na função cardíaca, o que são, pelo menos em parte, devido a uma melhora na via intracelular de Ca2+. O TF não previne a queda na capacidade física na fase crônica do câncer de mama em camundongos MMTV-PyMT+
Título em inglês
Effect of exercise training on cardiac function and striated muscle phenotype in breast cancer
Palavras-chave em inglês
Breast neoplasms
Exercise
Mice
Neoplasm metastasis
Ventricular dysfunction left
Resumo em inglês
Introduction: Breast cancer patients have a high incidence of cardiovascular complications. These changes occur in oxygen transport components, such as the pulmonary, cardiovascular, hematological, and skeletal muscle systems, affecting physical capacity. However, little is known about the impact of breast cancer itself in the cardiac function and skeletal muscle phenotypes. Objectives: We investigated: 1) The impact of breast cancer on cardiac function and skeletal muscle and 2) Whether exercise training (ET) prevents possible changes in the cardiac morphology and function, skeletal muscle phenotypes, and physical capacity caused by breast cancer. Methods: Littermate female transgenic mouse with spontaneous breast cancer (MMTV-PyMT) with (+) and without (-) PyMT oncogene were involved in the study. In the study on the effects of ET, MMTV PyMT+ mice were divided into trained and untrained control groups. Cardiac function was assessed by high-resolution echocardiography with speckle tracking images of the longitudinal, radial and circumferential axes, and physical capacity by exercise tolerance test (ETT) were measured at two moments: A) pre intervention, when the tumor became palpable and B) in the post intervention, when the tumor reached 1cm3 in volume. Body weight was assessed every week and tumor growth every 2-3 days. The weight of organs, skeletal muscle and tumors, the histological analyzes in the cardiac myocyte and the molecular analyzes of the calcium handling protein expression (Western blot), and measure of citrate synthase enzyme (commercial kit) in the skeletal muscle were evaluated after euthanasia. ET was performed during tumor growth (13 weeks), 5 days/w, intensity of 50-60% for 60 minutes. Results: Physical capacity was reduced in MMTV-PyMT+ mice. Longitudinal left ventricular strain (p-group=0.002) and strain rate (p-group=0.041) were impaired in MMTV-PyMT+ when compared to MMTV-PyMT-. Phospholamban (PLB) protein expression in the cardiomyocyte increased (p < 0.0001) and SERCA2a/PLB ratio decreased in MMTV-PyMT+ (p=0.009). There was an inverse correlation between longitudinal strain and PLB protein in MMTV-PyMT+ (r=-0.660; p=0.014). Spleen and liver weight were higher, whereas kidneys, soleus (oxidative) and anterior tibial (glycolytic) muscles weight were lower in MMTV-PyMT+ than in MMTV-PyMT-. ET significantly improved longitudinal strain rate (p=0.047) the tended to improve the longitudinal strain (p=0.068). ET reduced the expression of PLB protein (p < 0.0001) and increased the expression of SERCA2a (p < 0.0001), NCX (p=0.044) and phosphorylated-PLB (p-PLB) protein (p=0.0001). ET did not change the weight of the organs and soleus muscle. ET preserved physical capacity in the first month of the study, but not in the remaining period of the study. ET increased citrato sintase activity in soleus (p < 0.0001) and anterior tibial (p < 0.0001) muscle. Conclusion: Breast cancer causes subclinical change in left ventricular function in MMTV-PyMT+ mice, which is associated with deregulation in the cardiomyocyte calcium pathway. ET prevents changes in cardiac function, which are at least in part due to an improvement in the intracellular Ca2+ pathway. ET does not prevent the reduction in physical capacity in the chronic phase of breast cancer in MMTV-PyMT + mice
 
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Data de Publicação
2020-07-10
 
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