Introdução: O câncer de próstata (CP) é a neoplasia mais diagnosticada em homens e a causa de milhares de mortes em todo o mundo. A maioria dos óbitos causados pelo CP ocorre quando a doença evolui para o fenótipo metastático. Por este motivo, estimulam-se estudos sobre a progressão do CP, visando encontrar novos alvos para biomarcadores. Um desses alvos podem ser os telômeros. Os telômeros são as extremidades físicas dos cromossomos eucariotos, fundamentais para a estabilidade genômica e para o controle do número de divisões celulares. O bom funcionamento do telômero é garantido por diversos complexos moleculares, principalmente: os complexos shelterin, CST, telomerase e TERRA. Sucessivos estudos demonstraram que a disfunção do telômero e a expressão aberrante de componentes da maquinaria telomérica, ocorrem na maioria das neoplasias, estando diretamente relacionado com à iniciação e progressão do CP. Apesar da importância, pouco se sabe sobre a expressão dos componentes dos complexos que regulam o telômeros e sobre sua relação com a progressão do CP. Objetivo: Avaliar o papel dos componentes dos complexos shelterin (POT1, TRF1, TRF2, TPP1, TIN2 e RAP1), CST (CTC1, STN1 e TEN1), telomerase (TERT e TERC), TERRA e tamanho telomérico tumoral na progressão do câncer de próstata. Métodos: As análises foram feitas da seguinte maneira: 1-Avaliamos alterações genéticas dos componentes do complexo shelterin, CST e telomerase a partir de análises de bioinformática em amostras de CP localizado (n=499) e câncer de próstata metastático resistente à castração (CPRC) (n=444). 2- Analisamos a expressão gênica das subunidades dos complexos de manutenção telomérica utilizando abordagens de bioinformática (CP localizado, n= 497 e controle n= 152) e experimentais, com espécimes cirúrgicas (CP localizado n = 81 e HPB n = 10) e linhagens celulares de CP metastático (LNCaP, DU145, PC3 e PNT2 como controle) por PCR em tempo real. As análises da expressão do TERRA foram feitas somente por abordagens experimentais. 3- Determinamos o tamanho do telômero nas mesmas amostras experimentais citadas anteriormente por PCR em tempo real. Todos os dados cortejados foram relacionados com fatores clínicos da doença (PSA, volume tumoral, ISUP, estadiamento patológico, risco do câncer, recidiva bioquímica e curvas de sobrevida). Resultados: As mutações dos genes estudados são pouco comuns e sem relevância clara no prognóstico. As CNVs também são pouco comuns, com exceção de TRF1 e RAP1 (6 e 8% de alterações respectivamente). Apesar disso, observamos um aumento significativo na proporção de amplificações em POT1, TRF1, TIN2, TERT, TERC e TEN1 no CPRC. Na coorte de bioinformática temos que TRF1, TPP1 e CTC1 estão significativamente subexpressos e TEN1 significativamente superexpresso. Na coorte clínica, temos que TRF1, CTC1 e TERRA estão significativamente subexpressos e TRF2, TIN2, RAP1, TERT, TERC e TEN1 significativamente superexpressos. No câncer localizado, a superexpressão de POT1, TRF1, TPP1, TIN2, RAP1, TERT, CTC1, STN1 e TEN1 se associa ao pior prognóstico. A subexpressão de TERRA se associa ao pior prognóstico. A expressão de TRF2 e TERC se classificam como contexto dependente. Nas linhagens celulares metastáticas, POT1, TRF2 e TERT estão superexpressos no CPRC e TRF1, TIN2, RAP1, TERC e TERRA subexpressos. STN1 e TEN1 se encontram superexpressos em todas as linhagens de CP. CTC1 se classifica como contexto dependente. Os telômeros são curtos na HPB e no CP, porém significativamente maiores no câncer. O aumento relativo do tamanho telomérico se associa com tumores mais agressivos. Conclusão: Alterações na expressão gênica dos componentes que mantém a homeostase do telômero associam-se com a progressão do CP. Essas variações criam um ambiente que favorece o aumento relativo do tamanho do telômero, permitindo o aparecimento de características desfavoráveis nos tumores. A desregulação da biologia dos telômeros participa da progressão do CP, onde genes específicos tem potencial para se tornarem biomarcadores na doença

Introduction: Prostate cancer (PC) is the most common neoplasia in men and causes thousands of deaths worldwide when it progresses to the metastatic stage. The search for biological mechanisms related to PC progression is urgent, aiming to find new diagnostic and prognostic biomarkers and therapeutic targets. Telomeres might be one of these targets. The telomeres are the structural ends of the eukaryots chromosomes, essential for the genome stability and control of the maximum number of cell divisions. Telomere homeostasis depends on several complexes, being the four main complexes the shelterin complex, CST complex, telomerase, and TERRA. Telomeric dysfunction and abnormal expression of telomeric components are reported in most cancers and have been related to the initiation and progression of PC. Despite the importance of these mechanisms, there are few studies about the expression of the main telomere complexes and their relationship with PC progression. Objective: To evaluate the role of each molecule of shelterin (POT1, TRF1, TRF2, TPP1, TIN2, and RAP1), CST (CTC1, STN1, and TEN1), telomerase (TERT and TERC), TERRA and telomere length in the progression of prostate cancer. Methods: The analyzes were carried out as follows: 1- We evaluated genetic alterations of the components of the shelterin, CST, and telomerase by bioinformatics analyses in samples of localized PC (n = 499) and castration-resistant metastatic prostate cancer (CRPC) (n = 444). 2- We analyzed the gene expression of the subunits of telomeric maintenance complexes using bioinformatics (localized PC n = 497 and control n = 152) and experimental approaches, with surgical specimens (localized CP n = 81 and HPB n= 10) and metastatic PC cell lines (LNCaP, DU145, PC3 and PNT2 as control) by real-time PCR. Analyzes of TERRA expression were made only by experimental approaches. 3- Real-time PCR determined the telomere length in the same experimental samples. All acquired data were associated with clinical factors (PSA, tumor volume, ISUP, cancer stage, cancer risk, biochemical recurrence, and survival curves). Results: Mutations in studied genes are uncommon and do not have an association with prognosis. CNVs are also uncommon, except for TRF1 and RAP1 (6 and 8% of alterations, respectively). Despite this, we observed a significant increase in the proportion of amplifications in POT1, TRF1, TIN2, TERT, TERC, and TEN1 in CRPC. In the bioinformatics cohort, we find that TRF1, TPP1, and CTC1 were downregulated and TEN1 upregulated. In the clinical cohort, we found that TRF1, CTC1, and TERRA were downregulated, and TRF2, TIN2, RAP1, TERT, TERC, and TEN1 were upregulated. In localized cancer, overexpression of POT1, TRF1, TPP1, TIN2, RAP1, TERT, CTC1, STN1 and TEN1 were associated with poor-prognosis. The underexpression of TERRA was associated with poor prognosis. The expression of TRF2 and TERC are dependent on the context. In the metastatic cell lines, POT1, TRF2, and TERT were upregulated in the CRPC, and TRF1, TIN2, RAP1, TERC, and TERRA were downregulated. STN1 and TEN1 were overexpressed in all PC lines. CTC1 is classified as context-dependent. Telomeres are short on BPH and PC but longer in cancer. The relative increase in telomere length was associated with more aggressive tumors. Conclusion: Differential gene expression in telomeric components are associated with PC progression. These variations create an environment that favors the relative increase in telomere length, allowing the appearance of unfavorable characteristics in tumors. The dysfunction in telomere biology has a role in the PC progression, in which specific genes can potentially become biomarkers in the disease|