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Disertación de Maestría
DOI
https://doi.org/10.11606/D.5.2022.tde-22092022-154214
Documento
Autor
Nombre completo
Poliana Romão da Silva
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2022
Director
Tribunal
Faria, Sabrina Thalita dos Reis (Presidente)
Leite, Katia Ramos Moreira
Moura, Nayara Izabel Viana
Sarkis, Alvaro Sadek
Título en portugués
Avaliação da expressão gênica dos coativadores da família p160 na progressão do carcinoma prostático
Palabras clave en portugués
Andrógenos
Expressão gênica
Fenótipo
Neoplasias da próstata
Progressão da doença
Resumen en portugués
INTRODUÇÃO: O câncer de próstata (CaP) é um tipo de tumor que apresenta alta dependência de andrógenos para a sua progressão. Em média, 35% dos casos diagnosticados evoluem para a resistência à castração, conferindo pior prognóstico e diminuição da taxa de sobrevida. Na tentativa de bloquear essa condição, comumente se faz o uso de terapias de privação androgênica. Entretanto, quando a doença adquire um fenótipo resistente, essas terapias deixam de ser eficazes. Alguns coativadores de andrógeno, como os que constituem a família p160 (SRC-1, SRC-2 e SRC-3), influenciam na transativação do receptor de andrógeno e frequentemente são identificados desregulados, nos casos com fenótipo resistente à castração. OBJETIVOS: Avaliar os níveis de expressão gênica dos coativadores p160 (SRC-1, SRC-2 e SRC-3) nos espécimes clínicos de CaP. Correlacionar os níveis de expressão gênica com os dados clínico patológicos dos pacientes. MATERIAIS E MÉTODOS: De forma retrospectiva, selecionamos 44 amostras de tecido prostático de pacientes com carcinoma prostático clinicamente localizados, submetidos à prostatectomia radical. Todos apresentaram recidiva bioquímica e realizaram tratamento hormonal. Nove desses pacientes evoluíram com boa resposta à terapia e 35 progrediram para resistência ao hormônio, com elevação dos níveis de antígeno prostático especifico (PSA). Para o grupo controle foram utilizadas amostras teciduais de cinco pacientes sem diagnóstico de câncer, provenientes de zona periférica da próstata. Para análise dos níveis de expressão gênica dos coativadores, obtivemos o RNA total das amostras através de métodos convencionais de extração. Em seguida realizamos a análise de qPCR, utilizando primers específicos para os genes selecionados. RESULTADOS: Encontramos uma superexpressão dos genes SRC-1 (p = 0,0482), SRC-2 (p = 0,0028), SRC-3 (p = 0,0330) e RA (p<0.0001) nos casos de CaP, quando comparados ao grupo controle. Ao avaliar os níveis de expressão dos coativadores apenas nos tecidos tumorais, identificamos que o aumento dos níveis de expressão dos genes SRC-1, SRC-2 e SRC-3, foi correlacionado ao aumento da expressão de RA de forma significativa. Ainda associamos os dados obtidos através da expressão com os fatores clínico patológicos dos pacientes diagnosticados com CaP. Dessa forma, identificamos uma associação entre níveis elevados de PSA ( 10ng/mL), e a superexpressão dos genes SRC-1 (p = 0,0236), SRC-2 (p = 0,0284) e SRC-3 (p = 0,0170). Através da regressão linear, observamos a correlação significativa das SRCs com o aumento dos níveis de PSA. A expressão dos coativadores foi responsável por cerca de 60% do aumento dos níveis desta molécula. Identificamos também associação entre alta expressão dos coativadores SRC-1 (p = 0,0323), SRC-2 (p = 0,0181) e SRC-3 (p = 0,0501), e maior escore de Gleason ( 7). Ainda identificamos que uma maior expressão dos genes SRC-2 (p = 0,0044) e SRC-3 (p = 0,0188), se associava a um maior volume tumoral ( 15 mm3 ). Para finalizar encontramos uma menor expressão dos genes SRC-1 (p = 0,0060), SRC-2 (p = 0,0056), SRC-3 (p = 0,0172) e RA (p = 0,0184) nas amostras teciduais de pacientes que evoluíram para o fenótipo resistente à castração. CONCLUSÃO: Nossos resultados demonstraram que a desregulação dos coativadores SRC-1, SRC-2, SRC-3 e do gene RA, pode estar envolvida no processo de progressão da doença. A expressão dos genes foi associada aos níveis elevados de PSA, elevação da graduação histológica e aumento do volume tumoral. Dessa forma acreditamos que os coativadores SRC-1, SRC-2, SRC-3, quando avaliados em conjunto, poderiam contribuir com os fatores patológicos já disponíveis na definição do prognóstico de pacientes com CaP
Título en inglés
Evaluation of gene expression of p160 family coactivators in prostate carcinoma progression
Palabras clave en inglés
Androgens
Disease progression
Gene expression
Phenotype
Prostatic neoplasms
Resumen en inglés
INTRODUCTION: Prostate cancer (PCa) is a kind of tumor that is highly dependent on androgens for its progression. On average, 35% of diagnosed cases evolve to castration resistance, leading to a worse prognosis and decreased survival rate. In an attempt to block this condition, androgen deprivation therapies are commonly used. However, when the disease acquires a resistant phenotype, these therapies are no longer effective. Some androgen coactivators, such as those constituting the p160 family (SRC-1, SRC-2, and SRC-3), influence androgen receptor transactivation and are often identified dysregulated in cases with a castration-resistant phenotype. OBJECTIVES: To evaluate the gene expression levels of p160 coactivators (SRC-1, SRC-2, and SRC-3) in clinical specimens of PCa. Correlate the gene expression levels with the clinical-pathological data of the patients. MATERIALS AND METHODS: We retrospectively selected 44 prostate tissue samples from patients with clinically localized prostate carcinoma who underwent radical prostatectomy, all of whom had a biochemical recurrence and underwent hormone treatment, nine of these patients evolved with good response to therapy, and 35 progressed to hormone resistance, with elevated levels of prostate-specific antigen (PSA). For the control group, tissue samples from five patients without cancer diagnosis from the peripheral zone of the prostate were used. To analyze the gene expression levels of coactivators, we obtained total RNA from the samples by conventional extraction methods, then performed qPCR analysis using specific primers for the selected genes. RESULTS: We found an overexpression of SRC-1 (p = 0.0482), SRC-2 (p = 0.0028), SRC-3 (p = 0.0330) and RA (p<0.0001) genes in CaP cases when compared to the control group. When evaluating the expression levels of coactivators only in tumor tissues, we identified that the increased expression levels of SRC-1, SRC-2, and SRC-3 genes, was significantly correlated with increased expression of AR. We further associated the data obtained through expression with the clinicopathological factors of patients diagnosed with PCa. Thus, we identified an association between elevated PSA levels ( 10ng/mL) and the overexpression of SRC-1 (p = 0.0236), SRC-2 (p = 0.0284) and SRC-3 (p = 0.0170) genes. We observed the significant correlation of SRCs with increasing PSA levels through linear regression. The expression of coactivators was responsible for about 60% of the increase in the levels of this molecule. We also identified association between high expression of SRC-1 (p = 0.0323), SRC-2 (p = 0.0181) and SRC-3 (p = 0.0501) coactivators, and higher Gleason score ( 7), we also identified that a higher expression of SRC-2 (p = 0.0044) and SRC-3 (p = 0.0188) genes, was associated with higher tumor volume ( 15 mm3). To conclude we found lower expression of SRC-1 (p = 0.0060), SRC-2 (p = 0.0056), SRC-3 (p = 0.0172) and AR (p = 0.0184) genes in tissue samples from patients who evolved to the castration-resistant phenotype. CONCLUSION: Our results demonstrated that downregulation of SRC-1, SRC-2, SRC-3 coactivators, and the RA gene might be involved in the disease progression process. The expression of the genes was associated with elevated PSA levels, increased histological grade, and increased tumor volume. Thus we believe that the SRC-1, SRC-2, SRC-3 coactivators, when evaluated together, may help define the prognosis of patients with PCa
 
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Fecha de Publicación
2022-09-23
 
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