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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2022.tde-19072022-175034
Documento
Autor
Nome completo
Carlos Henrique Suzuki Bellucci
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2022
Orientador
Banca examinadora
Gomes, Cristiano Mendes (Presidente)
Faria, Sabrina Thalita dos Reis
Favorito, Luciano Alves
Riccetto, Cassio Luis Zanettini
Título em português
Expressão de genes associados à deposição de colágeno no detrusor de pacientes com obstrução infravesical e hiperplasia prostática benigna
Palavras-chave em português
Colágeno
Expressão gênica
Fibrose
Hiperplasia prostática
Próstata
Urodinâmica
Resumo em português
Introdução: A obstrução infravesical (OIV) associada à hiperplasia prostática benigna (HPB) pode causar alterações morfológicas na bexiga urinária, incluindo o aumento da deposição de colágeno no detrusor. O aumento de colágeno no detrusor está associado a alterações funcionais como diminuição da complacência vesical e detrusor hipoativo. Os mecanismos fisiopatológicos envolvidos nesse processo não estão esclarecidos. Cogita-se que a elevada pressão detrusora, característica da OIV, module a expressão de genes que sintetizam proteínas envolvidas no processo fibrogênico, incluindo o colágeno I (COL I), colágeno III (COL III), o fator de crescimento transformador b1 (TGF- b1), a histona deacetilase-4 (HDAC-4), o fator potencializador de miócito 2 (MEF-2) e o microRNA 29c (miR-29c). Objetivo: Avaliar a expressão dos genes COL I, COL III, TGF-b1, HDAC-4, MEF-2 e miR-29c no detrusor de homens com OIV associada a HPB. Métodos: Foram incluídos 29 homens submetidos a prostatectomia transvesical para tratamento de HPB. Todos foram avaliados com exame urodinâmico no pré-operatório. Nove doadores de órgãos cadavéricos compuseram o grupo controle. Uma biópsia da cúpula vesical foi obtida durante a prostatectomia e ao final da cirurgia para captação de órgãos. Amostras da camada detrusora foram preparadas para análise da expressão dos genes COL I, COL III, TGF-b1, HDAC-4, MEF-2 e miR-29c. A expressão gênica foi avaliada por reação em cadeia de polimerase em tempo real e todas as reações foram realizadas em duplicata. O controle endógeno utilizado para expressão dos genes e do miR-29c foram a beta-2- microglobulina (B2M) e os pequenos RNA nucleolares (RNU-48), respectivamente. Os dados foram analisados com DataAssist Software (Applied Biosystems, USA). As comparações foram executadas por meio dos testes de Mann-Whitney, teste exato de Fischer e coeficiente de correlação de Spearman. Valores de p £ 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Resultados: As expressões de COL I, COL III, MEF-2 e miR- 29c foram similares no detrusor de homens com HPB e controles. As expressões de TGF-b1 e HDAC-4 foram significativamente inferiores no detrusor de homens com HPB comparado aos controles. TGF-b1, HDAC-4 e MEF-2 demonstraram-se superexpressos no detrusor de pacientes com HPB e retenção urinária em comparação aos pacientes com micção espontânea. As expressões de TGF-b1 e HDAC-4 foram inferiores nos pacientes com hiperatividade detrusora em comparação aos pacientes sem hiperatividade detrusora. Os valores de expressão de TGF-b1 e HDAC-4 correlacionaram- se positivamente com a complacência vesical. Conclusões: A subexpressão dos genes TGF-b1 e HDAC-4 parece estar envolvida na fisiopatologia da disfunção vesical associada a OIV em homens com HPB. A subexpressão destes genes associa-se à hiperatividade detrusora e à má complacência vesical. Além disso, a retenção urinária associa-se à superexpressão de ambos TGF-b1 e HDAC-4
Título em inglês
Expression of genes associated with collagen deposition in the detrusor of patients with bladder outlet obstruction due to benign prostatic hyperplasia
Palavras-chave em inglês
Collagen
Fibrosis
Gene expression
Prostate
Prostatic hyperplasia
Urodynamics
Resumo em inglês
Introduction: Bladder outlet obstruction (BOO) due to benign prostatic hyperplasia (BPH) may lead to morphological changes in the bladder, including increased collagen deposition in the detrusor. The increased collagen content in the detrusor is associated with functional abnormalities, such as decreased compliance and detrusor underactivity. The pathophysiological mechanisms involved in this process are not well understood. It has been hypothesized that high detrusor pressure due to BOO influences the expression of genes that synthesize proteins involved in the fibrogenic process, such as collagen I (COL I), collagen III (COL III), transforming growth factor b1 (TGF-b-1), histone deacetylase 4 (HDAC-4), myocit enhancer factor 2 (MEF-2) and microRNA-29c (miR-29c). Objective: Evaluate the gene expression of COL I, COL III, TGF-b1, HDAC-4, MEF-2 e miR-29c in the detrusor of men with BOO due to BPH. Methods: We evaluated 29 men undergoing suprapubic prostatectomy due to BPH. Urodynamic was performed in all patients preoperatively. Nine cadaveric organ donors composed the control group. A bladder specimen from the dome was obtained during the prostatectomy and the organ harvesting surgery. Detrusor biopsies were prepared for gene expression analyses of COL I, COL III, TGF-b1, HDAC-4, MEF-2 e miR-29c. Gene expression was evaluated by quantitative polymerase chain reaction (qPCR) and all reactions were performed in duplicate. Beta-2 microglobulin and small nucleolar RNA-48 were utilized, respectively, as the endogenous controls for gene and miR-29c expression. The data were analyzed in DataAssist Software (Applied Byosystems, USA). Comparisons were performed with Mann-Whitney and Fischer exact tests and the Spearman correlation coefficient. Statistical significance was considered at p £ 0.05. Results: mRNA expressions of COL I, COL III, MEF-2 and miR- 29c were similar in the detrusor of men with BPH and controls. Otherwise, mRNA expressions of TGF-b1 and HDAC-4 were significantly inferior in the detrusor of BPH patients in comparison with controls. TGF-b1, HDAC-4 and MEF-2 demonstrated overexpression in the detrusor of BPH patients with urinary retention in comparison with patients with spontaneous voiding. TGF- b1 and HDAC-4 mRNA expressions were decreased in patients with DO compared to patients without DO. TGF-b1 and HDAC-4 mRNA expression was positively correlated with bladder compliance. Conclusions: Downregulation of TGF-b1 and HDAC-4 gene expression may play role in the pathophysiology of bladder dysfunction in men with BOO due to BPH. Underexpression of these genes is associated with detrusor overactivity and low bladder compliance. Also, urinary retention was associated with overexpression of both TGF-b1 and HDAC-4
 
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Data de Publicação
2022-07-20
 
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