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Doctoral Thesis
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2023.tde-16062023-162147
Document
Author
Full name
Gustavo Noboru Cavallari Inoue
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2023
Supervisor
Committee
Faria, Sabrina Thalita dos Reis (President)
Cordeiro, Mauricio Dener
Leite, Katia Ramos Moreira
Perin, Daniel
Title in Portuguese
Modulação da circulação de células tumorais e de citocinas após anestesia do neuroeixo em um modelo experimental de câncer de próstata
Keywords in Portuguese
Anestesia geral
Anestesia por condução
Células matadoras naturais
Células neoplásicas circulantes
Citocinas
Estresse fisiológico
Neoplasias de próstata
Abstract in Portuguese
Introdução: Apesar de ser uma das opções de tratamento para o câncer de próstata (CaP) localizado, a prostatectomia radical pode causar danos e alterações homeostáticas nos pacientes. O insulto cirúrgico provoca mudanças neuro-humorais no organismo que alteram a produção de citocinas responsáveis pela ativação de células da imunidade inata, importantes na defesa contra células potencialmente metastáticas. Nesse contexto, a técnica anestésica pode ter um papel importante nas cirurgias oncológicas. A relação entre os diferentes tipos de anestesia e os desfechos oncológicos tem sido estudada em diferentes cânceres e a anestesia regional parece ser vantajosa em cirurgias oncológicas por apresentar um efeito protetor na resposta inflamatória sistêmica perioperatória. Objetivos: Comparar a disseminação de células cancerígenas na corrente sanguínea em diferentes grupos que receberam anestesia combinada (raquianestesia e anestesia geral) ou anestesia geral em um modelo in vivo de CaP após o ato cirúrgico para exérese de tumores subcutâneos, assim como analisar o padrão de expressão de citocinas pró e antiinflamatórias e a quantidade de células Natural Killer (NK) entre os grupos. Métodos: Utilizamos um modelo de tumor subcutâneo, em camundongos NOD/SCID, machos, com 11 semanas de idade, com a linhagem celular PC-3M transfectada com um gene produtor da enzima luciferase (PC-3M-luc-C6). O crescimento tumoral foi avaliado com o sistema de bioluminescência in vivo e com medições utilizando um paquímetro digital. Após o devido estabelecimento tumoral e antes de ocorrer migração das células cancerígenas, foram realizadas as intervenções. Os animais foram submetidos a cirurgias de excisão tumoral recebendo anestesia geral ou anestesia combinada (raquianestesia e anestesia geral). O grupo controle foi apenas anestesiado. Vinte e quatro horas após os procedimentos, amostras de sangue foram coletadas para análise e os animais foram eutanasiados. Posteriormente, foram retirados tecidos para análise histológica. Resultados: O modelo de tumor subcutâneo com as células da linhagem PC-3M-luc-C6 mostrou-se eficaz para originar metástases a distância após 35 dias. As quantidades de células tumorais circulantes no sangue dos animais submetidos a anestesia combinada foram menores do que as quantidades encontradas no grupo que recebeu anestesia geral (p=0,015). Observamos ainda que os níveis de interleucina 6 foram diferentes em todos os grupos, com um aumento considerável no grupo submetido a anestesia geral. Conclusão: Nossos resultados sugerem que a combinação de anestesia raquidiana e geral pode reduzir a quantidade de células tumorais circulantes no sangue no período pós-operatório. Além disso, a alteração dos níveis séricos de interleucina 6 sugere que a anestesia combinada altera a resposta neuroendócrina ao trauma cirúrgico
Title in English
Modulation of the circulation of tumor cells and cytokines after neuroaxis anesthesia in an experimental model of prostate cancer
Keywords in English
Anesthesia conduction
Anesthesia General
Cytokines
Killer cells natural
Neoplastic cells circulating
Prostatic neoplasms
Stress physiological
Abstract in English
Introduction: Despite being one of the treatment options for localized prostate cancer (PC), radical prostatectomy can cause damage and homeostatic changes in patients. The surgical insult causes neurohumoral alterations in the body that change the production of cytokines responsible for activating innate immunity cells that are important in the defense against potential metastatic cells. In this context, the anesthetic technique may play an important role in oncologic surgeries. The relationship between different types of anesthesia and oncological outcomes has been studied in different cancers, and regional anesthesia seems to be advantageous in oncological surgeries as it has a protective effect on the perioperative systemic inflammatory response. Objectives: To compare the spread of cancer cells in the bloodstream in different groups submitted to combined anesthesia (spinal anesthesia and general anesthesia) or general anesthesia using an in vivo model of PC after surgery for subcutaneous tumor removal, as well as to analyze the pattern of expression of pro and anti-inflammatory cytokines and the amount of Natural Killer (NK) cells cells between groups. Methods: We used a subcutaneous tumor model, in male NOD/SCID mice, aged 11 weeks, with the PC-3M cell line transfected with a luciferase producing gene (PC-3M-luc-C6). Tumor growth was assessed with an in vivo bioluminescence system and with digital caliper measurements. After proper tumor establishment and before tumors become metastatic, interventions were performed. Animals were submitted to tumor excision surgeries receiving general anesthesia only or combined anesthesia. The control group was only anesthetized. Twenty-four hours after the procedures, blood samples were collected for analysis and the animals were killed. Tissues were later removed for histological analysis. Results: Our subcutaneous tumor model with PC-3M-luc-C6 cells lineage was effective in causing distant metastases after 35 days. The number of circulating tumor cells in the blood of animals undergoing combined anesthesia were lower than the amounts found in the general anesthesia group (p=0.015). We also observed that interleukin 6 levels were different in all groups, with a considerable increase in the group undergoing general anesthesia. Conclusions: Our results suggest that the combination of spinal and general anesthesia can reduce the amount of tumor cells circulating in the blood in the postoperative period. Furthermore, the change in serum levels of interleukin 6 suggests that combined anesthesia alters the neuroendocrine response to surgical trauma
 
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Publishing Date
2023-07-03
 
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