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Tesis Doctoral
DOI
10.11606/T.5.2018.tde-03012018-112226
Documento
Autor
Nombre completo
Caio Martins Moura
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2017
Director
Tribunal
Leite, Katia Ramos Moreira (Presidente)
Marchini, Giovanni Scala
Nardozza Filho, Archimedes
Faria, Sabrina Thalita dos Reis
Passerotti, Carlo Camargo
Título en portugués
O perfil de expressão dos MiRNAs reguladores de CD44 e das sintases do ácido hialurônico no câncer de próstata
Palabras clave en portugués
Ácido hialurônico
Expressão gênica
MicroRNAs
Moléculas de adesão
Neoplasias da próstata
Prognóstico
Resumen en portugués
Introdução: O Câncer de próstata (CaP) é o tumor sólido mais comum e a segunda causa de óbito por câncer no homem em países ocidentais. Caracteristicamente tem comportamento heterogêneo e os fatores prognósticos falham na previsão de sua agressividade. Assim, existe a necessidade da busca de novos marcadores moleculares que melhorem a definição prognóstica. Em estudo prévio demonstramos que a perda de expressão da molécula de adesão CD44 padrão (CD44s) e superexpressão das variantes do CD44 (CD44v) são características do CaP localizado. O CD44 tem como principal ligante o ácido hialurônico (AH), principal componente da matriz extracelular, sintetizado pelos genes has2 e has3. Talvez microRNAs (miRNA) regulem a expressão destes genes no CaP. Objetivo: Nosso objetivo foi analisar o perfil de expressão dos miRNAs que possam regular os genes has2, has3 e CD44 e correlacioná-los com os principais fatores prognósticos do CaP e com a recidiva bioquímica pós-prostatectomia radical. Materiais e métodos: Analisamos retrospectivamente os espécimes cirúrgicos de 53 pacientes submetidos a prostatectomia radical (PR) entre outubro de 1998 e abril 2006. A expressão dos genes e de seus miRNAs reguladores foram analisadas através da reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (qRT-PCR). O grupo controle foi constituído pelos espécimes cirúrgicos de 6 pacientes com hiperplasia prostática benigna (HPB). Correlacionamos o perfil de expressão dos 3 genes e 9 MiRNAs com o escore de Gleason, graduação ISUP, estadiamento patológico, nível de PSA pré-operatório e recidiva bioquímica definida por níveis de PSA acima de 0,2ng/mL. Resultados: Encontramos superexpressão dos genes has2 e has3 e subexpressão do CD44s no CaP localizado em comparação a HPB. Observamos subexpressão da maioria dos miRNAs no CaP com exceção do miR-511 que se encontrou superexpresso. Os miR-10a e 708 apresentaram expressão heterogênea. Adicionalmente demonstramos que menor expressão dos miR-200c e 33a está correlacionada com PSA >= 10 ng/mL, p=0,024 e p=0,002 respectivamente. A menor expressão de miR 200c também apresentou correlação com o score de Gleason >= 7 (p=0,026) e com recidiva bioquímcia (p=0,041). Conclusão: Os genes has2, has3 estão superexpressos, e o CD44s subexpresso no CaP localizado. A maioria dos miRNAs, reguladores destes genes estão subexpressos. A menor expressão dos miR-200c e 33a que regulam os genes has2 e has3 estão correlacionados com características anátomo-patológicas de pior prognóstico e com maiores taxas de recidiva bioquímica
Título en inglés
The expression profile of miRNAs regulatory of CD44 and hyaluronic acid synthases in prostate cancer
Palabras clave en inglés
Adhesion molecules
Gene expression
Hyaluronic acid
MicroRNAs
Neoplasms of the prostate
Prognosis
Resumen en inglés
Introduction: Prostate cancer (PCa) is the most common solid tumor and the second cause of cancer death in men in Western countries. It characteristically has heterogeneous behavior and the prognostic factors fail in predicting its aggressiveness. Thus, there is a need to search for new molecular markers to improve prognostic definition. In a previous study we showed that the loss of the standard CD44 (CD44s) adhesion molecule expression and overexpression of CD44 variants (CD44v) are characteristic of PCa. CD44 is the main binder of hyaluronic acid (HA), which is a major component of the extracellular matrix that is synthesized by the genes has2 and has3. We believe that micro RNAs (miRNA) regulate the expression of these genes in PCa. Objective: Our objective was to analyze the miRNA expression profile that probably regulate gene has2, has3 and CD44 and correlate the results with the main prognostic factors for PCa and biochemical recurrence after radical prostatectomy (RP). Materials and Methods: We retrospectively analyzed the surgical specimens of 53 patients who underwent RP between October 1998 and April 2006. The expression of genes and their regulatory miRNAs were analyzed by quantitative, real time polymerase chain reaction (qRT-PCR). The control group was represented by surgical specimens of 6 patients with benign prostatic hyperplasia (BPH). We correlate the expression profile of 3 genes and 9 miRNAs with Gleason score, ISUP graduation, pathological staging, preoperative PSA and biochemical recurrence defined by PSA levels above 0,2ng /ml. Results: We found overexpression of genes has2 and has3 and under expression of CD44s in PCa compared to HPB. We observed an under expression of most miRNAs in PCa with the exception of miR-511 that was found overexpressed. The miR-10a and 708 showed heterogeneous expressionprofile. Additionally we demonstrated that lower expression of miR-200c and 33a was correlated with PSA >= 10 ng/mL, p=0.024 and p = 0.002 respectively. The lower expression of miR 200c was also correlated with Gleason score >= 7 (p=0.026) and biochemical recurrence (p=0.041). Conclusion: The has2 and has3 were overexpressed while the CD44s was underexpressed in localized PCa. Most of miRNAs that regulate these genes were underexpressed. The expression of miR-200c and 33a, regulators of has2 and has3 genes, were correlated with unfavorable characteristics of PCa and with biochemical recurrence
 
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CaioMartinsMoura.pdf (2.91 Mbytes)
Fecha de Publicación
2018-01-03
 
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