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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2020.tde-31012020-093951
Documento
Autor
Nome completo
Silvana Prando
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2019
Orientador
Banca examinadora
Sapienza, Marcelo Tatit (Presidente)
Buchpiguel, Carlos Alberto
Duran, Fábio Luís de Souza
Silva, Ana Maria Marques da
Título em português
Avaliação dos métodos de quantificação do metabolismo glicolítico cerebral em ratos anestesiados utilizando microPET/CT com 18F-FDG
Palavras-chave em português
Anestésicos
Fluordesoxiglucose F18
Glucose
Isoflurano
Ketamina
Quantificação
Sistema nervoso
Tomografia por emissão de pósitrons
Xilazina
Resumo em português
Introdução: A quantificação do metabolismo cerebral da glicose em pequenos animais é importante para o estudo dos mecanismos fisiopatológicos e da ação de drogas no sistema nervoso central. Atualmente, na pesquisa pré-clínica, estão disponíveis métodos qualitativos (visuais) e quantitativos para avaliação do metabolismo cerebral da glicose. Um dos problemas dos estudos in vivo de pequenos animais é a necessidade de contenção durante a aquisição das imagens para evitar os artefatos causados pela movimentação. Por essa razão, os animais devem ser restringidos fisicamente ou mantidos sob a ação de anestésicos. Como os anestésicos causam modificações na fisiologia dos sistemas nervoso central, cardiovascular e respiratório, a medida da captação da 18F-FDG no cérebro pode ser comprometida. Objetivos: Avaliar a concordância e correlação entre as técnicas de quantificação do metabolismo da 18F-FDG no sistema nervoso central de ratos anestesiados utilizando o método de compartimentos com dois tecidos (2TCM) e os métodos simplificados: Patlak, Fractional uptake rate (FUR), Standardized uptake value (SUV) e Standardized uptake value corrigido para glicemia (SUVgl). Avaliar os efeitos dos anestésicos isoflurano e cetamina associada à xilazina no metabolismo da 18F-FDG pelo sistema nervoso central de ratos, utilizando os métodos 2TCM, Patlak, SUV e análise baseada em voxel (ABV). Métodos: CEUA n 026/14. Trinta e três ratos, machos, adultos normais com aproximadamente 6 semanas de vida, espécie Rattus norvegicus da linhagem Wistar, foram submetidos a exame de imagem de PET. Os animais foram divididos em dois grupos, conforme o anestésico empregado, isoflurano (I=15) ou cetamina associada à xilazina (KX=18), e foram submetidos a cirurgia para inserção de um cateter de poliestireno na artéria femoral. A PET foi iniciada simultaneamente com a injeção do traçador 18F-FDG e as imagens foram adquiridas no modo dinâmico por 60 minutos, formatadas em 20 imagens (8x30, 2x60, 2x120, 2x150, 3x300, 3x600 segundos). Durante o período de aquisição das imagens foram retiradas amostras de sangue arterial da artéria femoral. As imagens foram reconstruídas com o método OSEM-2D (20 iterações; 4 subconjuntos) e analisadas através dos métodos: 2TCM, Patlak, FUR, SUVgl, SUV e ABV, conforme o objetivo em estudo. Para a análise com FUR, SUV, SUVgl e AVB, utilizamos os últimos 30 minutos do estudo. Resultados e Discussão: O Ki 2TCM apresentou forte correlação (r=0,9935) e concordância (CC=0,991) com o valor de Ki estimado pela análise de Patlak. Os resultados obtidos pelo método FUR apresentaram excelente correlação com o Ki obtido tanto pelo 2TCM (r=0,9385) quanto pelo Patlak (r=0,9472), quando comparado com SUV ou SUVgl. Na análise dos efeitos dos anestésicos através dos métodos 2TCM e Patlak, verificamos que no grupo KX houve redução do K1 (0,173 vs 0,283; p < 0,001) e do volume de distribuição (0,505 vs 0,760; p < 0,001). Não houve diferença significativa do Ki entre os anestésicos estudados. Os resultados obtidos utilizando a ABV indicam que existe um padrão heterogêneo de captação para cada anestésico estudado que concorda com a quantificação relativa do Ki e SUVR (córtex/cérebro). O SUV indicou redução significativa na captação da 18F-FDG para o cérebro total sob vigência da KX (1,305 vs 1,879; p < 0,001), entretanto, devido a alterações fisiológicas causadas pelos anestésicos, essas diferenças não devem ser valorizadas. Conclusão: Nossos achados sugerem que existe uma concordância entre os métodos 2TCM e Patlak, permitindo a utilização do método simplificado de Patlak em estudos pré-clínicos de quantificação do metabolismo cerebral da 18F-FDG em ratos. Entre os métodos simplificados estudados, o melhor correlacionado com o padrão ouro (2TCM) foi o FUR. A correção de SUV pela glicemia basal utilizando métodos de cabeceira de leito, comuns nos estudos pré-clínicos, deve ser vista com cautela, uma vez que introduz mais uma fonte de erro à quantificação. Em relação aos efeitos dos anestésicos utilizados, verificamos que ambos produzem uma heterogeneidade no metabolismo cerebral da glicose
Título em inglês
Evaluation of cerebral glycolytic metabolism quantification methods in anesthetized rats using 18F-FDG microPET/CT
Palavras-chave em inglês
Anesthetics
Fluorodeoxyglucose F18
Glucose
Isoflurane
Ketamine
Nervous system
Positron-emission tomography
Quantification
Xylazine
Resumo em inglês
Introduction: Quantification of cerebral glucose metabolism in small animals is important for the study of pathophysiological mechanisms and drug action in the central nervous system. Currently, in preclinical research, qualitative (visual) and quantitative methods are available for assessing cerebral glucose metabolism. One of the problems with in vivo small animal studies is the need for containment during image acquisition to avoid artifacts caused by movements. For this reason, animals should be physically restricted or kept under anesthetic action. Because anesthetics cause changes in the physiology of the central nervous, cardiovascular, and respiratory systems, the measurement of 18F-FDG uptake in the brain may be compromised. Objectives: To evaluate the agreement and correlation between 18F-FDG metabolism quantification techniques in the central nervous system of anesthetized rats using the two-tissue compartment methods (2TCM) and the simplified methods: Patlak, Fractional uptake rate (FUR), Standardized uptake value (SUV) and Standardized uptake value corrected for blood glucose (SUVgl). To evaluate the effects of isoflurane and xylazine-associated ketamine anesthetics on 18F-FDG metabolism in rat central nervous system using 2TCM, Patlak, SUV and voxel-based analysis (ABV) methods. Methods: CEUA No. 026/14. Thirty-three normal male rats, approximately 6 weeks old, Wistar Rattus norvegicus, were submitted to PET imaging. The animals were divided into two groups according to the anesthetic used, isoflurane (I=15) or xylazineassociated ketamine (KX=18). The animals underwent surgery in order to have inserted a polystyrene catheter into the femoral artery. PET was started simultaneously with the injection of the 18F-FDG tracer and the images were acquired in dynamic mode for 60 minutes, formatted into 20 images (8x30, 2x60, 2x120, 2x150, 3x300, 3x600 seconds). During the image acquisition, arterial blood samples were taken from the femoral artery. Image reconstruction was performed with OSEM-2D (20 iterations; 4 subsets) and the results analyzed using 2TCM, Patlak, FUR, SUVgl, SUV and ABV methods, according to the study objective. For the analysis with FUR, SUV, SUVgl, and AVB, we used the last 30 minutes of the study. Results and Discussion: Ki 2TCM showed a strong correlation (r=0.9935) and agreement (CC=0.991) with the Ki value estimated by Patlak analysis. The results obtained by the FUR method presented excellent correlation with the Ki obtained by both 2TCM (r=0.9385) and Patlak (r=0.9472) in relation to SUV or SUVgl. In the analysis of the effects of anesthetics by the methods 2TCM and Patlak, we found that in the KX group there was a reduction in K1 (0.173 vs 0.283; p < 0.001) and volume of distribution (0.505 vs 0.760; p < 0.001). There was no significant difference in brain glucose metabolism concerning the anesthetics studied. The results obtained using ABV demonstrate that there is a heterogeneous uptake pattern for each studied anesthetic that agrees with the relative quantification of Ki and SUVR (cortex/brain). SUV demonstrated a significant reduction in 18F-FDG uptake by the whole brain under KX (1.305 vs 1.879; p < 0.001), however, due to physiological changes caused by anesthetics, these differences should not be considered. Conclusion: Our findings suggest that there is an agreement between 2TCM and Patlak methods, allowing the use of Patlak's simplified method in preclinical studies of 18F-FDG brain metabolism quantification in rats. Among the simplified methods studied, the best correlated with the gold standard (2TCM) was the FUR. The correction of SUV by basal glycemia using bedside methods, common in preclinical studies, should be viewed with caution as it introduces yet another source of error in quantification. Regarding the effects of the anesthetics used, we found that both produce heterogeneity in cerebral glucose metabolism
 
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Data de Publicação
2020-01-31
 
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