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Tesis Doctoral
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2020.tde-31012020-115923
Documento
Autor
Nombre completo
Geraldo Rubens Ramos de Freitas
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2019
Director
Tribunal
David Neto, Elias (Presidente)
Moura, Lúcio Roberto Requião
Noronha, Irene de Lourdes
Pestana, Jose Osmar Medina de Abreu
Título en portugués
Efeitos do uso de globulina antitimócito e de everolimo nas subpopulações de linfócitos T e B do sangue periférico em receptores idosos de transplante renal
Palabras clave en portugués
Envelhecimento
Everolimo
Linfócios B
Linfócitos T
Senescencia celular
Tacrolimo
Transplante de rim
Resumen en portugués
Introdução: Apesar do número crescente de idosos transplantados renais, poucos estudos descrevem os efeitos de imunossupressores ou as alterações imunológicas desta população. Receptores idosos apresentam menor incidência de rejeição aguda, mas maior incidência de complicações infecciosas e neoplasias. Neste estudo avaliamos os efeitos da doença renal crônica e do envelhecimento no sistema imune de idosos candidatos a transplante, bem como efeitos da indução com globulina antitimócito (ATG) e da conversão precoce para everolimo após o transplante. Materiais e métodos: Na situação basal comparamos 4 grupos: a- voluntários adultos jovens sadios (AdS) (n=14, 26±2anos); b- voluntários idosos sadios (IdS) (n=15, 79±7anos); c- pacientes adultos jovens com doença renal crônica (AdDRC) (n=18, 36±7anos) e; dpacientes idosos com doença renal crônica (IdDRC) (n=31, 65±3anos) antes de transplante renal. Na avaliação após transplante, comparamos três grupos de pacientes transplantados: a- adultos jovens (n=20, 36±7anos) em uso de imunossupressão padrão (AdISP), (prednisona, tacrolimo e micofenolato sódico); b- idosos em uso de imunossupressão padrão (IdISP) (n=35, 65±3anos) ou c- Idosos em imunossupressão padrão convertidos precocemente para everolimo (IdCEv) (n=16, 65±3anos). Todos os pacientes transplantados receberam indução com dose única de ATG 2,0mg/Kg. Foram avaliadas as populações de linfócitos T e B periféricos de perfis naive, memória e regulador nas análises basais e nos grupos de transplante após 0d, 30d, 60d e 365d do transplante. Resultados: Envelhecimento e doença renal crônica apresentaram efeito aditivo em reduzir os números de linfócitos T [AdS=1737(1446-1933) vs. IdS=1172(934-1360) vs. AdDRC=1238(847-1599) vs. IdDRC= 718(484- 993)cels/mm3, DRC p < 0,001 e envelhecimento p < 0,001], afetando populações memória, naive e reguladoras, mas sem efeito sinérgico. Envelhecimento [Linfócitos T memória central - AdS=6,7(5-8,5) vs. IdS=9,2(6,7-11,9) vs. AdDRC=5,9(3,3-8,8) vs. IdDRC= 7,7(5,2-12,4)%, DRC p=0,39 e envelhecimento p=0,02] e doença renal crônica [Linfócitos T memória efetora - AdS=28,2(16,6- 39,3) vs. IdS=31,2(23,5-43,5) vs. AdDRC=34(25,6-45,7) vs. IdDRC= 39,6(27,4- 47,6)%, DRC p=0,03 e envelhecimento p=0,19] resultaram em maiores percentuais de linfócitos memória, mas efeitos opostos nas populações T reguladoras [AdS=11,8(9,8-13,2) vs. IdS=18,3(12,1-21,5) vs. AdDRC=7,3(3,2- 11) vs. IdDRC= 11(5,8-16)%, DRC p=0,02 e envelhecimento p=0,04], com maiores percentuais associados ao envelhecimento e menores percentuais associados à doença renal crônica. A ocorrência simultânea de envelhecimento e doença renal crônica também resultou em maior percentual de células B reguladoras [AdS=6,2(5,2-8,2) vs. IdDRC=9,9(6,5-13,9)%, p=0,016]. Os idosos apresentaram queda nos números dos linfócitos totais no pós-transplante recente [1310(1000-16000) vs. 910 (700-11980)cels/mm3, p= 0,0012], mas com recuperação dos números com 1 ano [IdISP=1130(460-1325), p=0,0,625; IdCEv=1410(805-1895) cels/mm3, p > 0,9999]. Os adultos jovens não apresentaram mudanças nos números de linfócitos totais nos períodos avaliados [2100(1630-2400) vs. 1960(1270-2970) vs. 1850(1590-2120)cels/mm3]. Tanto em idosos [8,2(5,3-12,9) vs. 6,7(4,4-11)%, p= 0,049] como em adultos jovens [6,2(3,8-10,8) vs. 5,3(2,5-7,3)%, p=0,036], os percentuais de linfócitos T de memória central apresentaram redução transitória no pós-transplante recente com recuperação após 1 ano. No transplante tardio, idosos em imunossupressão padrão apresentavam maiores percentuais de linfócitos T de memória central [21,2(10,9-28) vs. 8,6(5-13,5)%, p=0,048] e menores percentuais de linfócitos T com reexpressão de RA comparado [7,2 (5,5-11,4) vs. 15,7(9,1-30,2)%, p=0,048] a adultos jovens. Os linfócitos T reguladores apresentaram redução em seus valores percentuais tanto nos adultos jovens [1,29(0,45-1,85) vs. 0,84(0,18- 1,82)%, p=0,038] como nos idosos [2,1(1,23-3,51) vs. 1,69(0,8-2,66)%, p=0,028], entretanto, no transplante tardio nos idosos [IdISP=2,04(0,88-2,42)%, p=0,062 e IdCEv=0,83(0,41-1,09)%, p=0,19] houve recuperação dos valores basais, enquanto nos adultos jovens os percentuais permaneceram reduzidos [0,86(0,7-1,34)%, p=0,016]. Adultos jovens [8,33(5,56-11,2) vs. 14,1(9,37- 18,95)%, p=0,0008] e idosos [6,41(3,46-8,93) vs. 11,5(6,46-18,8)%, p < 0,0001] apresentaram elevação transitória do percentual de linfócitos B com 30 dias, com elevação de números [adultos jovens - 43,98(22,57-52,21) vs. 97(37,99- 123,2)cels/mm3, p=0,0003 e idosos - 21,35(9,56-30,34) vs. 25,93(16,51- 45,72)cels/mm3, p=0,0129] e percentuais [adultos jovens - 28,2(19,25-34,88) vs. 31(22,85-37,85)%, p =< 0,0001 e idosos - 22,5(15,4-33,78) vs. 31,2(20,7- 36,5)%, p=0,0002] de linfócitos B memória, bem como redução transitória do percentual de linfócitos B reguladores [adultos jovens - 7,93(5,09-10,45) vs. 4,46(3,03-5,26)%, p < 0,0001 e idosos - 9,94(6,46-14,1) vs. 7,12(4,53-8,93)%, p < 0,0001]. Conclusões: Observamos menores números absolutos de várias subpopulações linfocitárias e polarização imunológica para perfil memória tanto para envelhecimento quanto doença renal crônica. Envelhecimento se associou a perfil mais imuno-regulador, com aumento nos percentuais de linfócitos T reguladores, contrastando com doença renal crônica que reduziu os percentuais de linfócitos T reguladores. O tempo para reestabelecimento das contagens linfocitárias após o uso da globuina anti-timocitos sugere que as doses habituais de ATG nos idosos deve ser reconsiderada, independente da imunossupressão de manutenção escolhida. Neste estudo, não observamos efeito favorável da ATG ou da conversão para everolimo no perfil de linfócitos reguladores. Ainda, a ATG afetou de maneira relevante as populações memória. Envelhecimento favoreceu a ocorrência de linfócitos T reguladores em momentos tardios do transplante e este achado ocorreu independentemente da imunossupressão de manutenção
Título en inglés
Antithymocyte globulin and everolimus effects on T and B peripheral lymphocyte profile in the elderly, kidney-transplant recipients
Palabras clave en inglés
Aging
B lymphocytes
Celular senescense
Everolimus
Kidney transplantation
T lymphocytes
Tacrolimus
Resumen en inglés
Introduction: Despite the growing number of kidney transplants in elderly recipients, few studies describe immunosuppression effects and immunological changes in this population. Elderly kidney transplant recipients have lower acute rejection rates, but higher occurrence of neoplasms and infection complications. We evaluated the aging effects on the immune system of these recipients, as well as induction with thymoglobulin and early everolimus conversion effects in this same population. Materials and methods: In the baseline we compared 4 groups: a- healthy adult controls (HAd) (n=14, 26±2years); b- healthy elderly control (HEld) (n=15, 79±7years); c- adults with chronic kidney disease (AdCKD) (n=18, 36±7years) and; d- elderly with chronic kidney disease (EldCKD) (n=31, 65±3years) before kidney transplantation. After transplantation, we compared three groups of transplanted patients: a- young adults (n=20, 36±7years) in standard immunosuppression (AdSI), (prednisone, tacrolimus e mycophenolate sodium); b- elderly in standard immunosuppression (EldSI) (n=35, 65±3years) and c- elderly in standard immunosuppression with early everolimus conversion (EldEC) (n=16, 65±3years). All patients received thymoglobulin (ATG) 2mg/Kg as a single dose. We evaluated peripheral T and B lymphocytes subpopulations counts and percentages, considering naive, memory and regulatory profiles at baseline and in transplanted individuals at 0d, 30d, 60d and 365d after transplantation. Results: Aging and CKD resulted in decrease of T lymphocyte counts [HAd=1737(1446-1933) vs. HEld=1172(934-1360) vs. AdCKD=1238(847- 1599) vs. EldCKD= 718(484-993)cells/mm3, CKD p < 0,001 and aging p < 0,001], affecting naive, memory and regulatory populations. Aging and CKD presented additive effects in lymphocyte counts, but no sinergic effects. Aging [T central memory lymphocytes - HAd=6,7(5-8,5) vs. HEld=9,2(6,7-11,9) vs. AdCKD=5,9(3,3-8,8) vs. EldCKD= 7,7(5,2-12,4)%, CKD p=0,39 and aging p=0,02] and CKD [T effector memory lymphocytes - HAd=28,2(16,6-39,3) vs. HEld=31,2(23,5-43,5) vs. AdCKD=34(25,6-45,7) vs. EldCKD= 39,6(27,4-47,6)%, CKD p=0,03 and aging p=0,19] were both associated with higher percentages of memory lymphocytes but opposite effects on regulatory T-cells [HAd=11,8(9,8- 13,2) vs. HEld=18,3(12,1-21,5) vs. AdCKD=7,3(3,2-11) vs. EldCKD= 11(5,8- 16)%, CKD p=0,02 and aging p=0,04], with higher percentages with aging and lower percentages with CKD. The co-occurrence of aging and CKD correlated with higher percentages of regulatory B-cells [HAd=6,2(5,2-8,2) vs. EldCKD=9,9(6,5-13,9)%, p=0,016]. Elderly patients presented decrease in total lymphocyte counts early after transplantation [1310(1000-16000) vs. 910 (700- 11980)cells/mm3, p= 0,0012], with return to baseline within 1 year of transplantation [EldSI=1130(460-1325), p=0,0,625; EldEC=1410(805- 1895)cells/mm3, p > 0,9999]. The young adults had no changes in lymphocyte counts [2100(1630-2400) vs. 1960(1270-2970) vs. 1850(1590-2120)cells/mm3]. Both, elderly [8,2(5,3-12,9) vs. 6,7(4,4-11)%, p= 0,049] and young adults [6,2(3,8- 10,8) vs. 5,3(2,5-7,3)%, p=0,036], presented decrease in central memory Tlymphocytes percentages early after transplantation, with return to baseline within 1 year. Elderly in standard immunosuppression presented higher percentages of central memory T-cells [21,2(10,9-28) vs. 8,6(5-13,5)%, p=0,048] and lower percentages of effector memory T-cells with RA reexpression [7,2 (5,5- 11,4) vs. 15,7(9,1-30,2)%, p=0,048] later after transplantation compared to adult recipients. In elderly [2,1(1,23-3,51) vs. 1,69(0,8-2,66)%, p=0,028] and young adults [1,29(0,45-1,85) vs. 0,84(0,18-1,82)%, p=0,038], regulatory T-cells percentages decreased in early transplantation, but while in elderly the percentages returned to baseline within one year [EldSI=2,04(0,88-2,42)%, p=0,062 e EldEC=0,83(0,41-1,09)%, p=0,19], in young adults the percentages remained lower than baseline late after transplantation[0,86(0,7-1,34)%, p=0,016]. Both, young adults [8,33(5,56-11,2) vs. 14,1(9,37-18,95)%, p=0,0008] and elderly [6,41(3,46-8,93) vs. 11,5(6,46-18,8)%, p < 0,0001] presented an elevation in B cells percentage within 30 days, with rise in counts [young adults - 43,98(22,57-52,21) vs. 97(37,99-123,2)cells/mm3, p=0,0003 and elderly - 21,35(9,56-30,34) vs. 25,93(16,51-45,72)cells/mm3, p=0,0129] and percentages [young adults - 28,2(19,25-34,88) vs. 31(22,85-37,85)%, p =< 0,0001 and elderly - 22,5(15,4-33,78) vs. 31,2(20,7-36,5)%, p=0,0002] of B memory lymphocytes and lowering of B regulatory percantages [young adults - 7,93(5,09-10,45) vs. 4,46(3,03-5,26)%, p < 0,0001 and elderly - 9,94(6,46-14,1) vs. 7,12(4,53-8,93)%, p < 0,0001]. Conclusions: Lower counts of lymphocyte populations and memory pattern in lymphocyte composition are observed for aging and CKD. Aging presented association with regulatory profile, with higher regulatory T-cells percentages, while CKD resulted in lower percentages of regulatory T-cells. Time to refilling of peripheral lymphocyte counts after thymoglobulin infusion in elderly suggests that ATG in standard dosing should be considered, in spite of immunosuppressive maintenance regimen. We could not observe favoring of ATG or everolimus conversion on regulatory profile, although ATG modified memory lymphocyte percentages. Aging favored regulatory T-cell occurrence in late transplantation in spite of the immunosuppressive regimen
 
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Fecha de Publicación
2020-01-31
 
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