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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.5.2012.tde-29102012-163540
Document
Author
Full name
Guaraciaba Oliveira Ferrari
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2012
Supervisor
Committee
Moyses, Rosa Maria Affonso (President)
Andrade, Lucia da Conceição
Canziani, Maria Eugenia Fernandes
Elias, Rosilene Motta
Santos, Daniel Rinaldi dos
Title in Portuguese
Efeito da associação do carbonato de magnésio com acetato de cálcio (OSVAREN®) no controle do fósforo, no hiperparatireoidismo secundário e no remodelamento ósseo em ratos urêmicos
Keywords in Portuguese
Doenças ósseas
Fósforo
Hiperparatireoidismo
Nefropatias
Abstract in Portuguese
Introdução: O quelante de fósforo (P) Osvaren® foi lançado recentemente no mercado internacional para tratamento da hiperfosfatemia nos pacientes com Doença Renal Crônica (DRC). Não existem estudos experimentais com esta medicação. Objetivo: Avaliar a ação deste quelante no tratamento do Distúrbio Mineral e Ósseo (DMO) de ratos com DRC induzida por adenina e por nefrectomia 5/6 (NX5/6). Métodos: Experimento 1: Durante 4 semanas, ratos Wistar receberam dieta com adenina [2 semanas (0,75%); 2 semanas (0,50%)] e então foram divididos em 3 grupos para receber dieta padrão (grupo DRC); dieta padrão com 3% de Acetato de Cálcio (grupo Ca); e dieta padrão com 3% de Osvaren® (grupo CaMg). Um grupo Controle (função renal normal) recebeu a dieta padrão durante todo o estudo. Ao final de cinco semanas de tratamento os animais foram sacrificados. Experimento 2: ratos da mesma espécie foram submetidos à NX5/6, divididos em grupos como no experimento 1 para receberem os quelantes de P imediatamente após a nefrectomia, e sacrificados após 9 semanas. Nos dois experimentos foram coletados soro, fêmures, aortas e paratireóides para análise bioquímica, histomorfometria óssea, pesquisa de calcificação vascular (CV) e imunohistoquímica de paratireóides, respectivamente. Resultados: Experimento 1: Os animais que receberam adenina apresentaram níveis maiores de creatinina, PTH, P e magnésio (Mg) que os do grupo Controle. Os quelantes de P reduziram a fração de excreção de P (FeP), mas não o P sérico, enquanto os níveis de PTH, FGF23 e calcitriol diminuíram de forma não significativa nos grupos tratados. O Mg sérico foi significativamente maior no grupo CaMg, enquanto maior calciúria, mais CV e menor marcação pelo PCNA nas paratireóides foram observadas no grupo Ca. Os animais que receberam adenina apresentaram doença óssea mista e ambos os quelantes de P melhoraram a remodelação, mas favoreceram a um acúmulo ainda maior de osteóide. Experimento 2: Da mesma forma que no experimento 1, o animais submetidos à NX5/6 evoluíram com uremia, e os efeitos dos quelantes no PTH, na CV e nas paratireóides foram similares. No entanto, o grupo CaMg apresentou mortalidade de 54% (vs 20% no grupo Ca), além de retardo na mineralização óssea. Conclusão: O tipo de nefropatia pode ter influência no efeito do quelante de P Osvaren®, já que o acúmulo de Mg provavelmente foi o responsável pela maior mortalidade e déficit de mineralização observados no experimento 2. Em relação ao efeito como quelante de P, o Osvaren® foi equivalente ao acetato de cálcio, mas este último está associado a maior sobrecarga de cálcio e a CV. O acúmulo de osteóide observado em ambos os experimentos parece ser o preço pago pela reduzida absorção intestinal de P favorecida pelos quelantes no hiperpatireoidismo secundário severo e esse efeito deveria ser avaliado em pacientes em diálise
Title in English
Magnesium carbonate/calcium acetate (Osvaren®) association effects in phosphorus, secondary hyperparathyroidism and bone turnover in uremic rats
Keywords in English
Bone disease
Hyperparathyroidism
Nephropathies
Phosphorus
Abstract in English
Introduction: Osvaren® is a phosphate (P) binder that has been recently introduced for Chronic Kidney Disease (CKD) patients therapy. However, it has not been tested in experimental models yet. Aims: To study Osvaren® effects on mineral and bone metabolism in CKD experiment models. Methods: Experiment 1: For 4 weeks (wk), rats were fed normal chow or an adenine-enriched diet (0,75% for 2 wks; 0,50% for 2 wks). After that, adenine was discontinued and rats were divided into 3 groups: Ca (3% calcium acetate); CaMg (3% Osvaren®) and CKD (normal diet/untreated). A control group, with normal renal function was also studied. After 5 wks of therapy, animals were sacrificed. Experiment 2: Animals underwent 5/6 nephrectomy, and were submitted to different P binders treatment as in experiment 1 and then sacrificed 9 weeks after surgery. We performed biochemical and histomorphometric analyses, parathyroid PCNA imunohistochemistry, as well as Von Kossa staining and calcium content of aortic sections. Results: Experiment 1: Higher creatinine, PTH, FGF-23, P and Mg were found in all adenine-fed rats. P binders did not reduce serum P but decreased fractional excretion of P (FeP) and tended to reduce PTH, FGF23 and calcitriol levels. In the CaMg group, Mg was slightly elevated, whereas Ca group had greater urinary calcium as well as vascular calcification and smaller parathyroid PCNA staining. Adenine-fed rats presented features of mixed bone disease and P binders therapy was able to decrease bone resorption, but was associated with an osteoid accumulation. Experiment 2: As in experiment 1, nephrectomized rats were uremic and P binder effects on PTH, vascular calcification and parathyroid were very similar, except for the mortality rate, that was higher in CaMg group (54% vs 20% in Ca group). An increase in mineralization lag time was also found in CaMg group. Conclusions: Osvaren® may cause different effects on different types of nephropathy, as in experiment 2 the Mg was probably the responsible for higher mortality as well as for bone mineralization defect. In terms of P binding efficacy, Osvaren® was equivalent to calcium acetate, but the last one caused calcium overload and vascular calcification. The osteoid accumulation is probably related to the decrease in intestinal P absorption caused by the P binders in these models of secondary hyperparathyroidism. These effects should also be evaluated in dialysis patients
 
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Publishing Date
2012-10-30
 
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