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Doctoral Thesis
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2020.tde-29062020-111929
Document
Author
Full name
Andressa Godoy Amaral
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2019
Supervisor
Committee
Onuchic, Luiz Fernando (President)
Drager, Luciano Ferreira
Casarini, Dulce Elena
Franchini, Kleber Gomes
Title in Portuguese
Camundongos deficientes em Pkd1 apresentam disfunção cardíaca associada a reprogramação metabólica e aumento de inflamação e apoptose
Keywords in Portuguese
Apoptose
Camundongos
Cardiomiopatias
Inflamação
Metabolismo energético
Mitocôndrias cardíacas
Rim policístico autossômico dominante
Abstract in Portuguese
Manifestações cardiovasculares são responsáveis por morbidade e mortalidade significativas na doença renal policística autossômica dominante (DRPAD). Associação entre cardiomiopatia dilatada idiopática e DRPAD, assim como um papel primário da deficiência de Pkd1 e Pkd2 nessa disfunção, foram recentemente descritos. Os mecanismos envolvidos na patogênese desse fenótipo, contudo, permanecem amplamente desconhecidos. Nesse cenário, o objetivo deste estudo foi investigar as bases metabólicas e celulares do fenótipo cardíaco associado à DRPAD. Para tanto, utilizamos como modelo experimental camundongos homozigotos para um alelo hipomórfico de Pkd1 (Pkd1V/V, VV), animais que apresentam disfunção cardíaca precocemente. Os corações de camundongos VV não desenvolveram hipertrofia, mas apresentaram apoptose e inflamação aumentadas em comparação a seus respectivos controles selvagens (WT). A expressão dos genes fetais Nppa e Acta1 mostrou-se aumentada em tecido cardíaco VV, revelando uma transição inadequada do perfil transcricional fetal para o perfil pós-natal. Corações VV apresentaram diminuição da expressão de PparAlfa, Pgc1Alfa/PGC1, AMPK total e fosforilada e ACCBeta fosforilada, resultados associados a diminuição da fosforilação oxidativa de ácidos graxos e aumento da oxidação de glicose. Diferentemente de resultados prévios obtidos em rins deficientes em Pkd1, corações VV apresentaram diminuição da atividade de mTORC1, a glicose não foi preferencialmente direcionada para glicólise aeróbica e a concentração de glutamina mostrou-se aumentada quando comparada à dos controles WT. Tais achados acompanharam-se de alterações mitocondriais, incluindo aumento da densidade volumétrica citoplasmática, aumento de fragmentação e aumento do consumo de oxigênio em resposta à glicose. Experimentos de ressonância magnética nuclear identificaram um perfil metabólico distinto em corações VV, caracterizado principalmente por diminuição dos níveis de glicose e aminoácidos (serina, alanina, tirosina, valina, prolina, metionina, glutamato, glicina, aspartato, isoleucina e histidina). Esses dados sugerem que glicose e aminoácidos possam estar sendo utilizados como substrato energético e, possivelmente, para sustentar a biossíntese de compostos envolvidos no metabolismo lipídico e no estresse oxidativo. Nossos achados consistem na primeira descrição de reprogramação metabólica cardíaca associada a deficiência de Pkd1, revelando aspectos comuns e diferentes dos descritos para rins com DRPAD. Nossos resultados constituem, portanto, um marco conceitual na elucidação da patogênese da disfunção cardíaca associada à deficiência de Pkd1, achados provavelmente aplicáveis ao fenótipo cardíaco na DRPAD humana
Title in English
Cardiac dysfunction in Pkd1 deficient mice is associated with metabolic rewiring, inflammation and apoptosis
Keywords in English
Apoptosis
Cardiomyopathies
Energy Metabolism
Inflammation
Mice
Mitochondria Heart
Polycystic kidney autosomal dominant
Abstract in English
Cardiovascular manifestations account for significant morbidity and mortality in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). Association between idiopathic dilated cardiomyopathy and ADPKD as well as a primary role for Pkd1 and Pkd2 deficiency in this dysfunction have been recently described, however the pathogenic mechanisms remain largely unknown. In this scenario, the aim of this study was to investigate the metabolic and cellular basis of ADPKD-associated cardiac phenotype. We used a mouse homozygous for a Pkd1 hypomorphic allele (Pkd1V/V, VV) with early cardiac dysfunction as our experimental model. Dysfunctional VV hearts were not hypertrophic but displayed increased apoptosis and inflammation compared to wild-type controls. Expression of Nppa and Acta1 was increased in VV cardiac tissue, revealing inappropriate transcriptional transition to the mature state. Downregulation of PparAlpha, Pgc1Alpha/PGC1, total and phosphorylated AMPK and phosphorylated ACCBeta, in turn, was associated with abnormal lipid metabolism and increased glucose oxidation. Unlike Pkd1-deficient kidneys, mTORC1 is downregulated, glucose is not targeted for aerobic glycolysis and glutamine is increased in VV hearts. Such findings were accompanied by increased mitochondrial density with decreased size and increased oxygen consumption in response to glucose. NMR experiments identified a distinct metabolite profile in VV hearts, associated with decreased levels of glucose and amino acids (serine, alanine, tyrosine, valine, proline, methionine, glutamate, glycine, aspartate, isoleucine and histidine). These data suggest that glucose and amino acids may be used as energetic substrate and to sustain biosynthesis of metabolites likely involved in lipid metabolism and oxidative stress. Our findings are the first description of cardiac metabolic rewiring associated with Pkd1 deficiency, revealing a pattern just partially similar to the metabolic profile previously observed in the cystic kidney phenotype. Our results constitute, therefore, a conceptual marker in the elucidation of the heart dysfunction pathogenesis associated with Pkd1 deficiency, findings likely applicable to the cardiac phenotype in human ADPKD
 
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Publishing Date
2020-06-29
 
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