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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2021.tde-27082021-094740
Documento
Autor
Nome completo
Camila Lima
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2021
Orientador
Banca examinadora
Macedo, Etienne Maria Vasconcellos de (Presidente)
Burdmann, Emmanuel de Almeida
Ponce, Daniela
Vieira Junior, José Mauro
Título em português
Biomarcadores de função tubular, filtração e permeabilidade renal no perioperatório de transplante hepático: utilidade no diagnóstico e no prognóstico da injúria renal aguda
Palavras-chave em português
Albuminas
Biomarcadores
Cistatina-C
Interleucina-18
Lesão renal aguda
Lipocalina-2
Quimiocina CCL2
Transplante de fígado
Ureia
Uromodulina
Resumo em português
Introdução: A injúria renal aguda (IRA) é uma complicação comum no pósoperatório de transplante hepático (TH) e está associada às altas taxas de morbidade e mortalidade. O objetivo deste manuscrito é analisar se a avaliação da função renal, em diferentes segmentos do néfron, permite a predição - no diagnóstico e na progressão da IRA - da necessidade de terapia renal substutiva (TRS) e da mortalidade. Métodos: Amostras de sangue e urina foram coletadas no perioperatório de TH em 100 pacientes elegíveis. Foi avaliado o nível de expressão dos biomarcadores (BM), de acordo com a função afetada no néfron: filtração (P CYS e PENK); injúria (IL-18, KIM-1, NGAL e U CYS); estresse (GSTpi e L-FABP); reabsorção glomerular (a-1M e U ALB); secreção tubular (FePCS, FeHA, FeNa e FeU), concentração (OSM); fibrose (TIMP-1 e MCP-1) e de reserva tubular (UMOD) parada de ciclo celular (lesão DNA). O diagnóstico da IRA foi baseado no critério do Kidney Disease International Global Outcomes (KDIGO) pela creatinine sérica. O KDIGO 1 foi subclassificado de acordo com o International Club of Ascites (ICA). Resultados: Dos 100 pacientes submetidos ao TH, 89 (89%) desenvolveram IRA, pelo critério KDIGO, na primeira semana após o TH. Os pacientes sem IRA e KDIGO 1-A 37 (37%) foram resumidos como o grupo sem IRA e IRA leve, enquanto os KDIGO 1-B, 2 e 3 63 (63%) foram categorizados como o grupo com IRA grave; 34 pacientes necessitaram de TRS na primeira semana e 21 morreram dentro de 60 dias após o TH. Houve aumento significativo do nível dos BM: PENK, KIM-1, UNGAL, PNGAL, IL-18, GST-pi, LFABP, a-1M, ALB, MCP-1 e TIMP-1 entre pré e pós-operatório. Na determinação da IRA grave, destacaram-se os BM PENK, UNGAL e IL-18 com AUC/OR no pré e pós operatório, respectivamente: PENK pré-0,69/ 4,40 pós-0,83/ 46,01; UNGAL pré-0,69/ 2,46 pós-0,70/ 2,74 e IL-18 pré-0,77/ 8,85 pós-0,80/ 4,80. Na análise de decisão da árvore de classificação e regressão (CART), a melhor variável para determinar IRA grave foi o PENK no pré e no pós-TH, com precisão de 69,7% no pré. O PENK, junto com OSM e TIMP-1, teve precisão de 81% no pós-TH. Na predição de TRS, os BM com resultados promissores no pré e no pós-operatório com AUC/OR, respectivamente, foram: UNGAL pré- 0,71/ 4,45 pós- 0,76/ 10,45, L-FABP pré - 0,29/ 1,15, pós- 0,66/ 5,01 e MCP-1 pré - 0,68/ 2,65, pós- 0,80/6,81. No pós-TH também destacaram-se os BM: PENK, PNGAL, GST-pi, FeU, OSM e lesão DNA. As variáveis de escolha na CART no pré-TH foram UNGAL e L-FABP, com precisão de 75,76%; no pós-TH, foi a OSM, com precisão de 83% para TRS. Na predição da mortalidade, os BM com resultados promissores no pré e no pós-operatório com AUC/OR, respectivamente, foram: UNGAL pré- 0,67/ 2,33 pós- 0,67/ 12,52 e MCP-1 pré- 0,69/ 1,29, pós- 0,80/ 25,53. O BM MCP-1 do pós-TH também foi escolhido, pela CART, como melhor BM para determinar não sobreviventes, com precisão de 83%. Conclusão: A análise dos BM por segmentos do néfron permite uma visão mais ampliada da função renal além da filtração, assim como a seleção dos melhores BM em destaque por função no rim. O PENK provou ser o melhor biomarcador de filtração; o UNGAL e a IL-18 os melhores BM de injúria; o L-FABP o melhor BM de estresse; a FeU o melhor BM de secreção; a OSM o melhor BM de concentração; enquanto o MCP-1 e o TIMP-1 os melhores BM de fibrose. Os BM: FeU e OSM estão disponíveis na prática clínica e seus resultados promissores apontam uma janela de utilização clínica. Os resultados do estudo pontuaram que alguns BM (PENK, UNGAL, IL-18, L-FABP e MCP-1) conseguiram predizer desfechos de gravidade de IRA, necessidade de TRS e mortalidade no período pré-operatório - e isto pode auxiliar o manejo dos pacientes, quando esses BM estiverem disponíveis na prática clínica
Título em inglês
Biomarkers of tubular function, filtration, and renal permeability in the perioperative period of liver transplantation: useful in the diagnosis and prognosis of acute kidney injury
Palavras-chave em inglês
Acute kidney injury
Albumins
Biomarkers
Chemokine CCL2
Cystatin C
Interleukin-18
Lipocalin-2
Liver transplant
Urea
Uromodulin
Resumo em inglês
Introduction: Acute kidney injury (AKI) is a common postoperative complication following liver transplantation (LT) and is associated with high rates of morbidity and mortality. The objective of this study is to analyze whether the evaluation of renal function in different nephron segments can predict the diagnosis and progression of AKI, the need for dialysis and mortality. Methods: Blood and urine samples were collected during the perioperative period of LT in 100 eligible patients. The expression level of the biomarkers (BM) was evaluated according to the function affected in the nephron: filtration (plasm (P) CYS-C and PENK); injury (IL-18, KIM-1, NGAL P and urinary (U) CYS-C); stress (GST-pi e L-FABP); glomerular resorption (a-1M and U ALB); tubular secretion (FePCS, FeHA, FeNa and FeU); concentration (OSM); fibrosis (TIMP-1 and MCP-1); tubular reserve (UMOD) and cell cycle arrest (DNA damage). AKI diagnosis was based on the Kidney Disease International Global Outcomes (KDIGO) criteria using serum creatinine. KDIGO 1 was subclassified according to the International Club of Ascites (ICA). Results: Of the 100 patients undergoing LT, 89 (89%) developed AKI according to the KDIGO criteria in the first week after LT. Thirty-seven patients without AKI and with KDIGO 1-A (37%) were allocated to the no AKI/mild AKI group, whereas 63 patients with KDIGO 1-B, 2 and 3 (63%) were allocated to the severe AKI group. A total of 34 patients were dialyzed in the first week, and 21 died within 60 days after LT. There was a significant increase in the levels of the following BMs between pre and post LT: PENK, KIM-1, UNGAL, PNGAL, IL18, GST-pi, L-FABP, a-1M, ALB, MCP-1 e TIMP-1. In the determination of severe AKI, the following BMs were best predictions, with AUC/OR before and after surgery, respectively: PENK pre-0,69/ 4,40 post-0,83/ 46,01; UNGAL pre-0,69/ 2,46 post-0,70/ 2,74 e IL-18 pre-0,77/ 8,85 post-0,80/ 4,80. In the decision analysis using classification and regression trees (CART), the best variable for determining severe AKI was pre and post-LT PENK, with an accuracy of 69,7% in the pre and PENK together with OSM and TIMP-1 had an accuracy of 81% in the postTH. In the prediction of the need for dialysis, the BM with promising results in the pre and postoperative with AUC/OR respectively were: UNGAL pre0,71/4,45 post-0,76/10,45, L-FABP pre-0,29/1,15, post- 0,66/5,01 and pre0,68/2,65 MCP-1, post- 0,80/6,81, In the post-TH the BM also were best predictions: PENK, PNGAL, GST-pi, FeU, OSM and DNA lesion, The variables of choice in CART in the pre-TH were UNGAL and L-FABP with an accuracy of 75,76% and in the post-TH it was the OSM with an accuracy of 83%. In predicting mortality, the BMs with promising results in the pre and postoperative with AUC/OR respectively were: UNGAL pre- 0,67/2,33 post- 0,67/12,52 and MCP-1 pre- 0,69/1,29, post-0,80/25,53, The post-TH BM MCP-1 was also chosen by CART as the best BM to determine non-survivors with an accuracy of 83%. Conclusion: The analysis of BMs in different nephron segments allows a broader view of renal function, besides filtration, as well as the selection of the best BMs stood by kidney function. PENK was the best filtration BM, UNGAL/ IL18 were the best injury BMs; L-FABP best stress BM, FeU the best secretion BM, OSM the best concentration BM and MCP-1/TIMP-1 the best fibrosis BM. FeU and OSM showed promising results; considering its available in clinical practice, it should be further explored. The results of the study pointed out that some BM (PENK, UNGAL, IL-18, L-FABP and MCP-1) were able to predict outcomes of AKI severity, dialysis need and mortality in the preoperative period, this can help the management of these patients in the future
 
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Data de Publicação
2021-08-27
 
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