• JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
 
  Bookmark and Share
 
 
Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2020.tde-23082021-093850
Documento
Autor
Nome completo
Elieser Hitoshi Watanabe
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2020
Orientador
Banca examinadora
Onuchic, Luiz Fernando (Presidente)
Carvalho, Carlos Roberto Ribeiro de
Ferreira, Ubirajara
Heilberg, Ita Pfeferman
Título em português
Caracterização clínico-radiológica e tratamento de angiomiolipomas múltiplos e/ou grandes com inibidor de mTOR: efeitos sobre os componentes vascular, adiposo e muscular e avaliação de risco associado a nef
Palavras-chave em português
Angiomiolipoma
Esclerose tuberosa
Hipertensão
Insuficiência renal crônica
Linfangioleiomiomatose
Nefrectomia
Sirolimo
Resumo em português
Angiomiolipomas renais (AMLs) são tumores complexos com componentes vascular, gorduroso e muscular. Apresentam prevalência relativamente elevada na população geral, ocorrendo geralmente na forma esporádica. Em cerca de 10% dos casos, entretanto, AMLs associam-se com o complexo esclerose tuberosa (CET). Nesta doença, tais tumores acometem a maior parte dos pacientes e são geralmente múltiplos, bilaterais e precoces. AMLs podem ainda se associar com linfagioleiomiomatose pulmonar esporádica (LAM) e, raramente, se manifestar como lesões múltiplas isoladas. Sua principal complicação é hemorragia, de caráter potencialmente grave. Por essa razão, intervenções invasivas eram até recentemente indicadas para AMLs com alto risco de sangramento. Esses procedimentos, entretanto, associam-se a risco de perda significativa de massa renal funcional. Inibidores de mTOR, por sua vez, apresentam um importante efeito redutor de volume sobre AMLs. Seus efeitos específicos sobre os diferentes componentes tumorais, entretanto, não são conhecidos. Nesse cenário, investigamos os efeitos do sirolimo sobre os diferentes compartimentos do AML, e especificamente sobre as formações aneurismáticas/ectásicas intratumorais. Também analisamos seu papel potencial como terapia neoadjuvante em pacientes com AMLs submetidos a nefrectomia com preservação de massa renal. Analisamos 147 pacientes com AMLs associados a CET, LAM e múltiplos isolados. Observamos índices elevados de hipertensão arterial, albuminúria e malignidade para a idade avaliada na população estudada. Também detectamos associação entre a realização de nefrectomia e menor taxa de filtração glomerular estimada. Nefrectomia total constituiu preditor independente para doença renal crônica estágio 3 ou acima, enquanto nefrectomia parcial foi identificada como preditor independente para ocorrência de hipertensão arterial. Tratamento com sirolimo reduziu o tamanho dos AMLs, efeito que não diferiu entre pacientes com CET, LAM ou AMLs múltiplos isolados. Pacientes pré-tratados com sirolimo e submetidos a nefrectomia apresentaram elevações menores de creatinina sérica que pacientes nefrectomizados não pré-tratados, 48h e 7 meses após o procedimento cirúrgico. Não foram observados eventos adversos graves relacionados a este pré-tratamento. A análise de 23 tumores de pacientes com CET tratados com sirolimo mostrou redução do volume tumoral, um efeito primariamente determinado pela diminuição dos compartimentos com baixo teor de gordura. De fato, baixo teor de gordura mostrou-se um preditor independente de redução de pelo menos 50% do volume de AMLs em resposta a sirolimo. Interessantemente, o volume do compartimento rico em gordura aumentou em resposta ao sirolimo. Nesse cenário, alguns AMLs pobres em gordura evoluíram com lipossubstituição. Observamos também uma diminuição marcante dos compartimentos altamente vascularizados. Em sintonia com esse achado, detectamos redução maciça de formações aneurismáticas/ectásicas intratumorais em resposta ao inibidor de mTOR. Nosso estudo sugere, portanto, que sirolimo exerça uma ação renoprotetora seguindo-se a nefrectomia em pacientes com CET. Nossos achados sugerem, também, que inibidores de mTOR reduzam o risco de sangramento em AMLs, dada sua indução de redução marcante de vascularização e de vasos aneurismáticos/ectásicos intratumorais.
Título em inglês
Clinical-radiological characterization and treatment of multiple and/or large angiomyolipomas with mTOR inhibitor: effects on the vascular, adipose and muscular components and risk assessment associated with nephrectomy and tumor bleeding
Palavras-chave em inglês
Angiomyolipoma
chronic
Hypertension
Lymphangioleiomyomathosis
Nephrectomy
Renal insufficiency
Sirolimus.
Tuberous sclerosis
Resumo em inglês
Renal angiomyolipomas (AMLs) are complex tumors with vascular, fatty and muscular components. Their prevalence is relatively high in the general population, usually occurring in the sporadic form. In about 10% of cases, however, AMLs are associated with the tuberous sclerosis complex (TSC). In this disease, such tumors affect most patients and are usually multiple, bilateral and early onset. AMLs may also be associated with sporadic pulmonary lymphagioleiomyomathosis (LAM) and, rarely, manifest as multiple isolated lesions. Its main complication is hemorrhage, a potentially serious event. For this reason, invasive interventions were until recently indicated for AMLs with a high risk of bleeding. These procedures, however, are associated with a risk of significant loss of functional renal mass. mTOR inhibitors, in turn, have shown to exert an important volume-reducing effect on AMLs. Its specific effects on the different tumor components, however, are not known. In this scenario, we investigated the effects of sirolimus on the different compartments of the AML, and specifically on intratumoral aneurysmatic/ectatic formations. We also analyzed its potential role as neoadjuvant therapy in patients with AMLs undergoing nephrectomy with preservation of renal mass. We analyzed 147 patients with AMLs associated with TSC, LAM and multiple isolated lesions. We observed high rates of hypertension, albuminuria and malignancy for the assessed age in the analyzed population. We also detected association between nephrectomy and a lower estimated glomerular filtration rate. Total nephrectomy was an independent predictor for chronic kidney disease stages 3 or above, while partial nephrectomy was identified as an independent predictor for the occurrence of hypertension. Treatment with sirolimus reduced the size of AMLs, an effect that did not differ among patients with TSC, LAM and multiple isolated AMLs. Patients pretreated with sirolimus and undergoing nephrectomy had lower serum creatinine elevations than untreated nephrectomized patients, 48 hours and 7 months after the surgical procedure. There were no serious adverse events related to this pretreatment. Analyses of 23 tumors from TSC patients treated with sirolimus showed reduction in tumor volume, an effect primarily determined by decrease of compartments with low fat content. Low fat content, in fact, was shown to be an independent predictor of an at-least-50% reduction in AML volume in response to sirolimus. Interestingly, the fat-rich compartment volume not only did not decrease but increased in response to sirolimus. In this scenario, some low-fat AMLs evolved with liposubstitution. We also observed a marked decrease in highly vascularized compartments. In line with this finding, we detected a massive reduction of intratumor aneurysmal/ectatic formations in response to the mTOR inhibitor. Our study suggests, therefore, that sirolimus exerts a renoprotective action following nephrectomy in patients with TSC. Our findings also suggest that mTOR inhibitors reduce the bleeding risk in AMLs, given their induction of marked reduction in vascularization and intratumoral aneurysmatic/ectatic vessels.
 
AVISO - A consulta a este documento fica condicionada na aceitação das seguintes condições de uso:
Este trabalho é somente para uso privado de atividades de pesquisa e ensino. Não é autorizada sua reprodução para quaisquer fins lucrativos. Esta reserva de direitos abrange a todos os dados do documento bem como seu conteúdo. Na utilização ou citação de partes do documento é obrigatório mencionar nome da pessoa autora do trabalho.
Data de Publicação
2021-08-23
 
AVISO: Saiba o que são os trabalhos decorrentes clicando aqui.
Todos os direitos da tese/dissertação são de seus autores
CeTI-SC/STI
Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP. Copyright © 2001-2022. Todos os direitos reservados.