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Tesis Doctoral
DOI
Documento
Autor
Nombre completo
Orestes Foresto Neto
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2018
Director
Tribunal
Zatz, Roberto (Presidente)
Abensur, Hugo
Boim, Mirian Aparecida
Câmara, Niels Olsen Saraiva
Título en portugués
A ativação do sistema NF-kappa B promove inflamação e lesão glomerular na doença renal diabética experimental.
Palabras clave en portugués
Diabetes mellitus
Estreptozocina
Imunidade inata
Insuficiência renal crônica
Nefropatias diabéticas
NF-kappa B
Resumen en portugués
Altas concentrações de glicose podem ativar a sinalização celular TLR4/NF-kB, desencadeando a produção de mediadores proinflamatórios. Nós investigamos se o sistema NF-kB está envolvido na patogênese e na progressão da doença renal diabética (DRD) experimental, em um modelo de diabetes mellitus (DM) tipo 1 de longa duração. Ratos Munich-Wistar foram tornados diabéticos por uma única injeção de estreptozotocina e foram mantidos moderadamente hiperglicêmicos por meio de injeções diárias de insulina. Após 12 meses, dois subgrupos - progressores e não-progressores - puderam ser formados com base no grau de glomeruloesclerose dos animais diabéticos. Apenas os ratos progressores exibiram ativação renal da via TLR4/NF-kB/IL-6. A ativação dessa via mostrou-se já presente em ratos com DM de curta duração (dois meses), quando a albuminúria e a glomeruloesclerose ainda não são detectáveis. O tratamento crônico com um inibidor do NF-kB, o ditiocarbamato de pirrolidina (PDTC), inibiu a ativação renal da via TLR4/NF-kB/IL-6 nos animais diabéticos, sem interferir em seus níveis glicêmicos. O PDTC preveniu o aumento progressivo da albuminúria, o desenvolvimento de lesões glomerulares/inflamação e o estresse oxidativo renal. A proteína p65, um componente do sistema NF-kB, foi detectada em glomérulos escleróticos e em áreas intersticiais inflamadas de biópsias de pacientes com nefropatia por diabetes tipo 1. Essas observações sugerem que o sistema NF-kB renal desempenha um papel chave no desenvolvimento e na progressão da DRD experimental e pode se tornar um importante alvo terapêutico no esforço para prevenir a progressão da DRD humana
Título en inglés
NF-kappa B activation promotes glomerular injury and inflammation in experimental diabetic kidney
Palabras clave en inglés
Diabetes mellitus
Diabetic nephropathies
Immunity innate
NF-kappa B
Renal insufficiency chronic
Streptozocin
Resumen en inglés
High glucose concentration can activate the TLR4/NF-kB axis, triggering the production of proinflammatory mediators. We investigated whether the NF-kB pathway is involved in the pathogenesis and progression of experimental diabetic kidney disease (DKD) in a model of long-term type 1 diabetes mellitus (DM). Munich-Wistar rats underwent DM by a single streptozotocin injection, and were kept moderately hyperglycemic by daily insulin injections. After 12 months, two subgroups - progressors and nonprogressors - could be formed based on the degree of glomerulosclerosis. Only the progressors exhibited renal TLR4/NF-kB/IL-6 activation. This scenario was already present in rats with short-term DM (two months), at a time when no albuminuria or overt glomerulosclerosis can be detected. Chronic treatment with the NF-kB inhibitor, pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC), prevented the renal TLR4/NF-kB/IL-6 activation, while exerting no interference on blood glucose. PDTC abrogated the increase in albuminuria, prevented the development of glomerular injury/inflammation and oxidative stress in DM rats. In addition, the NF-kB p65 component was detected in sclerotic glomeruli and inflamed interstitial areas in biopsy material from patients with type 1 DM. These observations indicate that the renal NF-kB pathway plays a key role in the development and progression of experimental DKD, and can become an important therapeutic target in the quest to prevent the progression of human DKD
 
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Fecha de Publicación
2019-04-17
 
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