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Tesis Doctoral
DOI
10.11606/T.5.2014.tde-13082014-142638
Documento
Autor
Nombre completo
Flavia Ramos de Siqueira
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2014
Director
Tribunal
Heimann, Joel Claudio (Presidente)
Diniz, Gabriela Placoná
Franco, Maria do Carmo Pinho
Onuchic, Luiz Fernando
Seguro, Antonio Carlos
Título en portugués
Restrição no consumo de sódio durante a gestação é responsável pelo baixo peso ao nascimento e pela resistência à insulina da prole na idade adulta: estudo do mecanismo epigenético por metilação do DNA
Palabras clave en portugués
Baixo peso ao nascer
Dieta hipossódica
Epigênese genética
Expressão gênica
Fator de crescimento similar à insulina tipo 1
Ilhas de CpG
Intolerância à glicose
Metilação do DNA
Programação fetal
Ratos Wistar
Resistência à insulina
Resumen en portugués
Sabe-se que algumas alterações nutricionais maternas durante o período perinatal estão associadas com doenças metabólicas na vida adulta das proles, tais como diabetes melito tipo 2, resistência à insulina, obesidade e hipertensão arterial. O período da gestação em que estas alterações nutricionais influenciam a prole na idade adulta ainda não está elucidado. Modificações epigenéticas têm sido propostas como mecanismos responsáveis por estas desordens metabólicas. Ratas Wistar de doze semanas de idade foram alimentadas com dieta com conteúdo baixo (HO - 0,15% NaCl) ou normal (NR - 1,3% NaCl) de sódio desde o primeiro dia de gestação até o nascimento da prole ou HO durante a primeira (HO10) ou segunda (HO20) metade da gestação. O peso corpóreo e a ingestão de água e ração foram avaliados semanalmente durante a gestação. Teste de tolerância à insulina (ITT) e à glicose (GTT) e HOMA-IR foram realizados nas proles adultas. Expressão gênica por qRT-PCR e metilação do DNA na região promotora dos genes foram mapeadas utilizando tratamento com bissulfito de sódio e avaliadas por pirosequenciamento. O ganho de peso materno foi menor no HO e HO20 na terceira semana de gestação em comparação com NR e HO10. O peso ao nascimento da prole foi menor em machos e fêmeas dos grupos HO e HO20 em relação ao NR e HO10. O HOMA-IR foi maior nos machos com 12 semanas de idade do grupo HO em comparação com NR e com 20 semanas de idade do grupo HO10 em comparação com NR e HO20. Nas fêmeas com 12 semanas de idade o HOMA-IR foi maior no HO10 comparado com HO. Os níveis de insulina no soro foram maiores tanto nos machos com 20 semanas de idade do grupo HO10 comparado com NR quanto nas fêmeas com 12 semanas de idade do grupo HO10 comparado com HO. A área sob a curva do GTT indicou intolerância à glicose nos machos do grupo HO. A porcentagem de metilação das ilhas CpG no promotor dos genes de Igf1, Igf1r, Ins1, Ins2 e Insr no fígado de machos e fêmeas neonatais e no fígado, tecido adiposo branco e músculo em machos com 20 semanas de idade foi influenciada pela baixa ingestão de sal durante a gestação. Nenhuma destas alterações foi identificada nas fêmeas com 20 semanas de idade. Em conclusão, a baixa ingestão de sal na segunda metade da gestação é responsável pelo baixo peso ao nascimento em ambos os sexos. A intolerância à glicose observada na prole adulta ocorreu somente se a dieta hipossódica é dada durante a gestação inteira. Por outro lado, a resistência à insulina em resposta ao consumo de dieta hipossódica durante a gestação está relacionada com o momento em que ocorre este insulto e com o envelhecimento da prole. Também foi observado que alterações na metilação do promotor do gene Igf1 está correlacionado com o baixo peso ao nascimento em resposta a ingestão de dieta hipossódica durante a gestação
Título en inglés
Sodium intake restriction during pregnancy is responsible for low birth weight and the insulin resistance of offspring in adulthood: a study of epigenetic mechanism by DNA methylation
Palabras clave en inglés
CpG Islands
DNA methylation
Epigeneses genetic
Fetal programming
Gene expression
Glucose intolerance
Insulin resistance
Insulin-like growth factor 1
Low birth weight
Low sodium diet
Rats Wistar
Resumen en inglés
It is known that some maternal nutritional alterations during pregnancy are associated with metabolic disorders in adult offspring, such as insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, obesity and arterial hypertension. The period of pregnancy in which these nutritional alterations influence adult offspring remains uncertain. Epigenetic changes are proposed to underlie these metabolic disorders. Twelve-week-old female Wistar rats were fed a low-salt (LS - 0.15% NaCl) or normal-salt (NS - 1.3% NaCl) diet since the first day of gestation until delivery or LS during the first (LS10) or second (LS20) half of gestation. Body weight, food and water intake were weekly evaluated during gestation. Blood glucose, insulin (ITT) and glucose (GTT) tolerance tests, HOMA-IR were performed in adult offspring. Gene expression and DNA methylation were mapped using bisulfite treatment evaluated by pyrosequencing in the male and female neonates and adult offspring. Weight gain was lower in LS and LS20 dams than in NS and LS10 dams in the third week of pregnancy. Birth weights were lower in male and female LS20 and LS rats compared with NS and LS10 neonates. HOMA-IR was higher in 12-week-old LS males compared with NS and in 20-week-old male LS10 rats compared with NS and LS20 rats. In 12-week-old LS10 females, HOMA-IR was higher than in LS. Serum insulin levels were higher in 20 week-old LS10 male compared with NS rats and in 12-week-old LS10 female compared to LS rats. The area under the curve of GTT indicated glucose intolerance in 12- and 20-week-old LS male. Methylation of CpG islands of the Insr, Igf1, Igf1r, Ins1 and Ins2 genes in liver in neonates male and female offspring and liver, white adipose tissue and muscle in 20-week-old male offspring were influenced by low-salt intake during pregnancy. None of these alterations was identified in 20-week-old females. In conclusion, low-salt diet consumption in the second half of pregnancy can result in low birth weights in the males and females offspring. Glucose intolerance observed in adult offspring occurred only if low salt intake was given throughout pregnancy. However, insulin resistance in response to low salt intake during pregnancy is related to the time at which this insult occurs and to the age of the offspring. Alterations in the DNA methylation of Igf1 were observed to be correlated with low birth weight in response to low salt feeding during pregnancy
 
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Fecha de Publicación
2014-08-14
 
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