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Tesis Doctoral
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2021.tde-08092021-145641
Documento
Autor
Nombre completo
Janaína Garcia Gonçalves
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2021
Director
Tribunal
Volpini, Rildo Aparecido (Presidente)
Gomes, Guiomar Nascimento
Moyses, Rosa Maria Affonso
Soares, Telma de Jesus
Título en portugués
Bloqueio da ativação do receptor do EGF em ratos deficientes em vitamina D submetidos à nefrectomia 5/6: efeitos do tratamento duplo losartana/erlotinib na formação de fibrose renal
Palabras clave en portugués
Deficiência de vitamina D
Fibrose
Inflamação
Inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico
Insuficiência renal crônica
Progressão da doença renal
Ratos Wistar
Sistema renina-angiotensina
Resumen en portugués
Na maioria dos países, a incidência e prevalência da doença renal crônica (DRC) vem aumentando ao longo dos anos. Embora tenha havido uma melhora significativa no manejo da DRC com os inibidores do sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA), a doença ainda é progressiva, levando a necessidade do surgimento de novas estratégias protetoras. A fibrose renal progressiva está presente na DRC e envolve a participação de várias citocinas, com destaque para a via de sinalização canônica do TGF-? 1. O ambiente inflamatório também exerce papel crucial na progressão do processo fibrótico. Contudo, os mecanismos de progressão da DRC são ainda pouco entendidos e a integração entre as vias moleculares relacionadas segue desconhecida. Estudos recentes indicam a participação de vias alternativas no mecanismo de formação de fibrose. Neste nosso estudo, além dos mecanismos inflamatórios, analisamos a participação da via do fator de crescimento epidérmico (EGF) na progressão da DRC. Tendo em vista o papel essencial da vitamina D na manutenção de diversas funções fisiológicas, além da observação da queda dos níveis deste hormônio na DRC, nosso objetivo foi estudar os efeitos de um inibidor do receptor do EGF (erlotinib) e da losartana, um bloqueador do receptor do tipo 1 da angiotensina II (AT1R), em um modelo experimental de DRC já bem estabelecido associado a um fator de risco não tradicional, a hipovitaminose D (D). Para essa análise, ratos Wistar deficientes em vitamina D e submetidos a nefrectomia 5/6 (N) foram acompanhados por 90 dias e alocados para recebimento de losartana, erlotinib ou ambas as medicações nos últimos 53 dias. O protocolo em questão mostrou que os animais N+D apresentaram aumento dos níveis de pressão arterial média e aldosterona, redução no clearance de inulina, aumento da proteinúria e elevação dos níveis plasmáticos de PTH e FGF- 23. Além disso, foi observada expansão da área intersticial, aumento do infiltrado de macrófagos e células T e elevação da expressão de fatores relacionados à formação de fibrose, tais como TGF-?1, TACE, TGF-?, EGF e da forma fosforilada do EGFR. Ainda neste grupo de animais, observamos maior expressão de componentes de matriz extracelular (colágeno III e fibronectina) e de marcadores de alteração fenotípica (vimentina e ?-SMA). Nos grupos submetidos ao tratamento com losartana ou erlotinib, foi observada a prevenção de alterações túbulointersticiais crônicas importantes (fibrose renal e infiltrado inflamatório). Entretanto, nossos resultados mostram que o tratamento duplo com losartana e erlotinib foi mais efetivo na prevenção da ativação e/ou expressão de fatores relacionados ao desenvolvimento de lesões morfológicas renais. Em suma, nosso estudo demonstra o papel relevante da via alternativa do EGF na formação de fibrose, sugerindo que novas estratégias terapêuticas devam ser consideradas para mitigar a DRC progressiva.
Título en inglés
Blockade of EGF receptor activation in vitamin D-deficient rats submitted to 5/6 nephrectomy: effects of the dual treatment losartan/erlotinib on renal fibrosis formation
Palabras clave en inglés
chronic
Epidermal growth factor receptor inhibitor
Fibrosis
Inflammation
Rats Wistar
Renal disease progression
Renal insufficiency
Renin-angiotensin system
Vitamin D deficiency
Resumen en inglés
In most countries, the incidence and prevalence of chronic kidney disease (CKD) have been increasing over the years. Although there has been a significant improvement in the management of CKD with renin-angiotensin-system inhibitors, the disease is still progressive, leading to the need for new protective strategies. Progressive renal fibrosis is present in CKD and involves the participation of several cytokines, especially the TGF-?1 canonical pathway. The inflammatory environment also plays a crucial role in the progression of fibrotic process. However, the mechanisms of CKD progression are still poorly understood and the integration among the related molecular pathways remains unknown. Recent studies indicate the role of alternative pathways in the mechanism of fibrosis formation. In our study, in addition to the inflammatory mechanisms, we analyzed the participation of the epidermal growth factor (EGF) pathway in CKD progression. Given the essential role of vitamin D in various physiological functions as well as the observation of the drop in its levels in CKD, our objective was to study the effects of an EGF receptor inhibitor (erlotinib) and losartan, a blocker of type 1 angiotensin II receptor (AT1R), in an experimental model of CKD associated with hypovitaminosis D (D). For this analysis, vitamin D deficient Wistar rats submitted to 5/6 (N) nephrectomy were followed for 90 days and allocated to receive losartan, erlotinib or both medications for the last 53 days. Our results showed that N+D animals exhibited increased levels of mean arterial pressure and aldosterone, reduction in inulin clearance, increased proteinuria and plasma levels of PTH and FGF-23. In addition, we observed an expansion of the fractional interstitial area, increased infiltration of macrophages and T cells and increased expression of factors related to renal fibrosis formation (RFF), such as TGF-?1, TACE, TGF-?, EGF and p-EGFR. Furthermore, we observed a greater expression of extracellular matrix components (collagen III and fibronectin) and markers of phenotypic changes (vimentin and ?-SMA) in N+D animals. In losartan- or erlotinib-treated groups, we observed prevention of important chronic tubulo-interstitial alterations (renal fibrosis and inflammatory infiltrate). Most importantly, our results show that the dual treatment with losartan and erlotinib was more effective in preventing activation and/or expression of factors related to the development of renal morphological lesions. In summary, our study demonstrates the relevant role of the EGF alternative pathway in RFF, suggesting that new therapeutic strategies should be considered to mitigate the progressive CKD.
 
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Fecha de Publicación
2021-09-20
 
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