Síndrome nefrótica (SN) é a segunda causa mais frequente de doença renal estágio terminal (DRET) na faixa etária pediátrica. Atualmente até 30% dos casos de SN congênita (SNC) e SN córtico-resistente (SNCR) nessa faixa etária se associam a causas mendelianas, entretanto as casuísticas até então analisadas apresentam pouca representação de pacientes provenientes do Hemisfério Sul. Nesse cenário, 101 pacientes de 98 famílias com SNC, SNCR e/ou glomeruloesclerose segmentar e focal (FSGS), seguidos prioritariamente no Instituto da Criança e do Adolescente do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, foram submetidos a avaliação genético-molecular por meio da análise de um painel de 62 genes associados a SN ou de sequenciamento de exoma completo, bem como por meio de análise genética para avaliação de ancestralidade. Também avaliamos seus dados clínicos e laboratoriais, correlacionando-os com os achados genético-moleculares. Utilizamos os critérios do ACMG para classificar a patogenicidade das variantes, e posteriormente análises de mecânica molecular in silico para ampliar e fortalecer a avaliação das variantes de significado incerto. Nessa casuística, a idade de manifestação da SN foi de 2,9 anos, ocorrendo no primeiro ano de vida em 13,8% dos casos, e o tempo de seguimento de 5,7 anos. A taxa de consanguinidade parental autodeclarada foi de 5,9% e de história familiar de doença renal de 13,9%. Pacientes que atingiram remissão completa de SN após uso de corticosteroide ou inibidor de calcineurina, assim como os que apresentaram lesões histológicas mínimas (LHM), não evoluíram para DRET, desfecho atingido por outros 44 pacientes (43,6%). Oito pacientes apresentaram genótipo de alto risco (GAR) de APOL1, grupo que manifestou SN mais tardiamente e apresentou mais frequentemente glomerulopatia colapsante. Não observamos, entretanto, associação de GAR de APOL1 com a raça autodeclarada não branca ou com ancestralidade genética global africana. Causas mendelianas foram encontradas em 13 famílias (13,3%), frequência similar às de populações equivalentes com baixas taxas de consanguinidade, e incluíram variantes nos genes NPHS1, NPHS2, WT1, PLCE1, COQ2, CUBN e COL4A5. Duas das nove variantes causativas novas identificadas se posicionam em regiões genômicas de ancestralidade nativo-americana. Pacientes com causas mendelianas ou com GAR de APOL1 progrediram mais rapidamente para DRET que aqueles sem achados genéticos identificados, assim como pacientes autodeclarados não brancos. Pacientes com maior porcentagem de ancestralidade não europeia apresentaram a mesma tendência. Análise por regressão logística de Cox revelou que idade de manifestação de SN menor que 1 ano ou maior ou igual a 9 anos, raça autodeclarada não branca e histologia renal que não LHM se associaram a risco aumentado para atingir DRET, independentemente de GAR de APOL1 ou de causas mendelianas. Recidiva.de SN foi observada em 9/29 pacientes (31%) submetidos a transplante renal, mas não em quatro pacientes com causas mendelianas e outros quatro com GAR de APOL1. Nossos resultados ampliam a caracterização genética molecular e clínica da SNC, SNCR e GESF em idade pediátrica, bem como o entendimento de sua patogênese

Nephrotic Syndrome (NS) is the second leading cause of end-stage kidney disease (ESKD) in the pediatric age range. Currently, up to 30% of congenital NS (CNS) and steroid-resistant NS (SNCR) cases in this age range are associated with Mendelian causes, however the previously analyzed cohorts display low representation of patients from the Southern Hemisphere. In this scenario, 101 patients from 98 families with CNS, SNCR and/or focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) followed primarily at the Instituto da Criança e do Adolescente do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP underwent genetic molecular evaluation through analysis of a panel including 62 genes associated with NS or whole-exome sequencing, as well as genetic analysis to evaluate ancestry. We also analyzed their clinical and laboratorial data and correlated them with the molecular genetic findings. ACMG criteria were used to classify the pathogenicity of the variants, followed by in silico molecular mechanics analysis to broaden and strengthen the assessment of variants of uncertain significance. In this cohort, the age of NS onset was 2.9 years, occurring in the first year of life in 13.8% of the cases, and the follow-up time was 5.7 years. The rate of self-reported parental consanguinity was 5.9% and of family history of kidney disease 13.9%. Patients who achieved complete remission of NS after using corticosteroids or calcineurin inhibitor, as well as those who presented minimal change disease (MCD), did not progress to ESKD, outcome reached by another 44 patients (43.6%). Eight patients harbored an APOL1 high-risk genotype (HRG), a group of patients that displayed later NS onset and presented more often collapsing glomerulopathy. However, we did not observe association of APOL1 HRG with self-declared non-White race and with African global genetic ancestry. Mendelian causes were found in 13 families (13,3%), a frequency similar to the ones detected in equivalent populations with low inbreeding rates, and included variants in the NPHS1, NPHS2, WT1, PLCE1, COQ2, CUBN and COL4A5 genes. Two of the nine novel identified causative variants are located in genomic regions of Native American ancestry. Patients with Mendelian causes or with APOL1 HRG progressed more rapidly do ESKD than those with no identified genetic findings, as well as self-declared non-White patients. Patients with higher percentage of non-European ancestry showed the same trend. Cox logistic regression analysis revealed that age of NS onset below 1 year or equal or above 9 years of age, self-declared non-White race, and non-MCD renal histology were associated with increased risk of reaching ESKD regardless of APOL1 HRG or Mendelian causes. NS recurrence was observed in 9/29 patients (31%) who underwent kidney transplantation, but not in four patients with Mendelian causes nor in another four with APOL1 HRG. Our results extend the molecular and clinical genetic characterization of CNS, SRNS and FSGS in pediatric age, as well as the understanding of its pathogenesis