A glomerulopatia colapsante (GC) é uma doença glomerular grave, que se apresenta frequentemente como síndrome nefrótica com proteinúria maciça e rápida evolução para doença renal crônica com necessidade de terapia renal substitutiva (DRC-TRS). Seu diagnóstico é histológico e consiste na identificação de colapso e perda de patência das alças capilares glomerulares em associação com hiperplasia e hipertrofia de podócitos. Dados prévios de estudos brasileiros sugerem uma prevalência relativa notadamente maior de GC em nosso país comparada às de casuísticas estrangeiras. Formas secundárias de GC são comuns, como em associação com infecções por HIV e COVID-19; entretanto, em casos em que não se identifica uma condição potencialmente associada à sua patogênese, a doença é denominada GC idiopática (GCI). Aspectos genético-moleculares participam ativamente da patogênese da GC, incluindo maior suscetibilidade determinada por genótipo de alto risco de APOL1 (GAR) e associação com variantes mendelianas patogênicas em genes associados à estrutura e função do podócito. A compreensão acerca das vias de sinalização alteradas nesta doença, contudo, ainda é precária. Diante desse cenário, procuramos ampliar o entendimento da patogênese da GCI por meio da caracterização de aspectos genético-moleculares e proteômicos e do estabelecimento de associações com perfis fenotípicos clínicos, laboratoriais e anatomopatológicos. Nosso estudo incluiu 70 pacientes com diagnóstico de GCI. Cerca da metade deles evoluiu para DRC-TRS 36 meses após o diagnóstico. Variantes mendelianas (VM) causativas ou GAR foram identificados em 41 (58,6%) pacientes, 33 (47,1%) dos quais com GAR e 8 (11,5%) com VM. A prevalência de GAR foi maior no grupo autodeclarado não-branco e pacientes com GAR apresentaram maior frequência de história familiar de doença renal. Não identificamos parâmetros histológicos específicos capazes de predizer evolução para DRC-TRS ou a natureza do genótipo do paciente. Maior idade à biópsia renal foi fator de risco independente para evolução para DRC-TRS aos 36 meses pós-biópsia renal. A presença de VM também foi fator de risco independente para DRC-TRS aos 36 meses pós-biópsia renal e ao fim do seguimento, e atingir qualquer tipo de remissão foi fator protetor contra esses desfechos. Além disso, a probabilidade da GCI se manifestar da 2ª à metade da 5ª década de vida em pacientes com GAR mostrou-se substancialmente maior que em pacientes com genótipo de baixo risco de APOL1 (GBR). Pacientes com GAR apresentaram maior proporção de ancestralidade genética africana que pacientes com GBR. Identificamos novas VM causativas nos genes COL4A5, COQ2 e PLCE1 e variantes previamente descritas nos genes COL4A3, MYH9, TRPC6, COQ2 e TTC21B. Variantes de significado incerto (VSI) nos genes ITGB4, LAMA5 ou PTPRO foram identificadas em três pacientes do grupo GAR e detectamos uma VSI no gene MAGI2 em um paciente do grupo GBR. Análises proteômicas de matriz extracelular (MEC) glomerular de tecido renal normal e de biópsias renais de pacientes com GAR, GBR e glomeruloesclerose segmentar e focal variante not-otherwise specified (GESF-NOS) revelaram um padrão de deposição de proteínas consistente com ativação de vias inflamatórias, imunológicas e pró-fibróticas em pacientes com GCI associada a GAR, um perfil qualitativo e predominantemente reproduzido no grupo GBR. Um achado extremamente relevante foi a identificação de uma importante participação do sistema complemento na patogênese da GCI em pacientes com GAR, uma vez que tais achados não foram observados em pacientes com GCI associada a GBR ou GESF-NOS. Nosso estudo revelou que o status genético desempenha um papel fundamental na patogênese da GCI, responsabilizando-se por mais da metade dos casos em uma população brasileira altamente miscigenada, e mostrou que GAR de APOL1 se constituiu na principal base genética para essa doença. Nossas análises proteômicas, por sua vez, revelaram que rins GAR-APOL1 apresentam um padrão de proteínas de matriz extracelular glomerular associado a vias de inflamação, ativação imunológica e fibrose, e que inclui componentes do sistema complemento

Collapsing glomerulopathy (CG) is a severe glomerular disease that frequently presents as nephrotic syndrome with massive proteinuria and rapid progression to chronic kidney disease requiring renal replacement therapy (CKD-RRT). Its diagnosis is established by kidney histology with collapse and loss of patency of glomerular capillary loops associated with podocyte hyperplasia and hypertrophy. Previous data from Brazilian studies suggest a higher relative prevalence of CG in our country compared to other foreign series. Secondary forms of CG are common, such as in association with HIV and COVID-19 infections; however, in cases where a condition potentially associated with its pathogenesis is not identified, it is named idiopathic CG (ICG). Molecular genetic aspects actively participate in the pathogenesis of CG, including increased susceptibility to developing the disease in patients with APOL1 high-risk genotype (HRG) and its association with pathogenic Mendelian variants in genes involved in podocyte structure and function. The understanding about the altered signaling pathways in CG, however, is still precarious. Given this scenario, we aimed to expand the comprehension of ICG pathogenesis through the characterization of molecular genetic and proteomic aspects as well as the establishment of associations with clinical, laboratory and anatomopathological phenotypic profiles. Our study included 70 patients diagnosed with ICG. Approximately half of them progressed to CKD-RRT 36 months after the diagnosis. Causative Mendelian variants (MV) or HRG were identified in 41 (58.6%) patients, 33 (47.1%) of whom with HRG and 8 (11.5%) with MV. The prevalence of HRG was higher in the non-White self-declared group and patients with HRG had a higher frequency of family history of kidney disease. We did not identify specific histological parameters that predicted progression to CKD-RRT nor the nature of the patient's genotype. Older age at kidney biopsy was an independent risk factor for progression to CKD-RRT at 36 months post-renal biopsy. The presence of MV was also an independent risk factor for CKD-TRS at 36 months post-kidney biopsy and at the end of the follow-up, and achieving any type of remission was a protective factor against such outcomes. In addition, the probability of ICG to manifestat from the 2nd to the middle of the 5th decade of life in patients with HRG was substantially higher than in patients with an APOL1 low-risk genotype (LRG). Patients with HRG presented a higher proportion of African genetic ancestry than patients with LRG. We identified new causative MV in the COL4A5, COQ2 and PLCE1 genes and previously described variants in COL4A3, MYH9, TRPC6, COQ2 and TTC21B. Variants of uncertain significance (VUS) in the ITGB4, LAMA5 or PTPRO genes were identified in three patients harboring HRG and we detected a VUS in MAGI2 in one LRG patient. Proteomic analyses of glomerular extracellular matrix (ECM) in normal kidney tissue and kidney biopsies from patients with HRG, LRG and focal segmental glomerulosclerosis variant not-otherwise specified (FSGS-NOS) revealed a pattern of protein deposition consistent with activation of inflammatory, immunological and pro-fibrotic pathways in patients with GAR-associated ICG, a profile qualitatively and predominantly reproduced in the LRG group. An extremely relevant finding was the identification of pivotal participation of the complement system in the pathogenesis of ICG in patients with HRG, since such findings were not observed in patients with ICG associated with LRG or FSGS-NOS. Our study revealed that the genetic status plays a fundamental role in the pathogenesis of ICG, accounting for more than half of the cases in a highly admixed Brazilian population, and showed that APOL1-HRG constitutes the main genetic basis for this disease. Our proteomic analyses, in turn, revealed that APOL1-HRG kidneys display a pattern of glomerular extracelular matrix proteins associated with inflammation, immunologic activation and fibrosis pathways, which includes components of the complement system