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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.5.2013.tde-22102013-143546
Documento
Autor
Nome completo
Bruno Carnevale Sini
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2013
Orientador
Banca examinadora
Barros, Myrthes Anna Maragna Toledo (Presidente)
Forte, Wilma Carvalho Neves
Vasconcelos, Dewton de Moraes
Título em português
Estudo dos polimorfismos das paraoxonases 1 e 2 em pacientes portadores de imunodeficiência comum variável e avaliação do potencial de peroxidação lipídica
Palavras-chave em português
Arildialquilfosfatase
Imunodeficiência de variável comum
Infecção
Linfoma não Hodgkin
Morbidade
Paraoxonase
Peroxidação de lipídeos
Polimorfismo genético
Resumo em português
INTRODUÇÃO. Os genes da família paraoxonase (PON1, PON2 e PON3) apresentam grande homologia estrutural. PON1 está associada à molécula de HDL e possui funções fisiológicas, sendo a principal a de lactonase. PON1 também pode proteger as moléculas de LDL de modificações oxidativas. Embora o papel biológico mais conhecido das paraoxonases seja a prevenção da aterosclerose, elas também atuam sobre o estresse oxidativo envolvido na patogênese de outras condições como doenças inflamatórias, infecções e neoplasias. Toda a família PON parece estar implicada no desenvolvimento de linfomas. O polimorfismo L55M de PON1 foi relacionado a um maior risco para linfomas em indivíduos da população geral, enquanto PON3 e PON2 foram relacionadas à sobrevida de células tumorais. A Imunodeficiencia comum variável (ICV) é uma doença heterogênea caracterizada pela redução dos niveis de IgG, IgA e/ou IgM e da função de anticorpo. As manifestações clínicas incluem a presença de infecções recorrentes ou crônicas, doenças inflamatórias/autoimunes e incidência aumentada de malignidades como linfomas não-Hodgkin (LNH) e câncer gástrico. OBJETIVO: estudar os polimorfismos de PON1 e PON2 bem como a atividade arilesterase de PON1 e sua relação com o perfil lipídico, morbidade, mortalidade e presença de fatores de risco para linfoma LNH em pacientes com ICV. MÉTODOS/RESULTADOS: Foram avaliadas as frequências alélicas dos polimorfismos de PON1 e PON2, o perfil lipídico e a atividade arilesterase da PON1 em 63 pacientes com ICV e 130 controles saudáveis. No grupo de pacientes foi analisada a presença de fatores de risco para LNH e parâmetros de morbidade e gravidade da doença. O polimorfismo Q192R da PON1 e os polimorfismos de PON2 (S311C e A148G) não diferiram entre os grupos e não apresentaram relação com os parâmetros analisados. O genótipo 55MM e o alelo 55M foram mais frequentes no grupo ICV em relação ao grupo controle. A atividade arilesterase foi similar em pacientes e controles apresentando correlação positiva com os níveis de HDL. Pacientes com o genótipo 55MM apresentaram menor atividade de PON1 associada a maior morbidade da doença representada pela maior frequência de infecções de vias aéreas e maior taxa de internações. O genótipo 55MM também apresentou relação com a presença de fatores de risco para LNH como hiperplasia nodular linfoide (HNL) e linfonodomegalias. Por outro lado, a análise dos alelos demonstrou que a menor morbidade da doença foi associada à presença do alelo 55L, que apresentou relação com menor frequência de HNL e linfonodomegalia e menor ocorrência de óbitos. O alelo 55M apresentou relação com história familiar de imunodeficiências e neoplasias hematológicas. CONCLUSÃO: Este constitui o primeiro relato demonstrando maior frequência do genótipo 55MM e do alelo 55M em pacientes com ICV. Nossos resultados são sugestivos de que a presença do alelo 55L possa estar associado a um melhor prognóstico da doença. Inversamente, sugerem que pacientes com o genótipo 55MM apresentem maior morbidade e, possivelmente, maior risco para LNH
Título em inglês
Study of the polymorphisms of paraoxonases 1 and 2 in patients with Common variable immunodeficiency and evaluation of lipid peroxidation potential
Palavras-chave em inglês
Aryldialkylphosphatase
Common variable immunodeficiency
Genetic polymorphism
Infection
Lipid peroxidation
Morbidity
Non-Hodgkin lymphoma
Paraoxonase
Resumo em inglês
INTRO: The paraoxonase gene family (PON1, PON2 and PON3) has great structural homology. PON1 is associated with the HDL molecule and possess many physiological roles, the major one being of a lactonase. PON1 also protects LDL molecules against oxidative modifications. Although the best known biological role of PONs is the prevention of atherosclerosis, they also act on the oxidative stress involved in the pathogenesis of different conditions such as inflammatory diseases, infections and malignancies. The whole PON family appears to be implicated in the development of lymphomas. The L55M polymorphism of PON1 was related with a higher risk for lymphoma in the general population while PON3 and PON2 were related to survival of tumor cells. The Common Variable Immunodeficiency (ICV) is a heterogeneous disease characterized by reduced levels of IgG, IgA and/or IgM and antibody function. Clinical manifestations include the presence of chronic or recurrent infections, inflammatory/autoimmune diseases and increased incidence of malignancies such as non-Hodgkin lymphoma (NHL) and gastric cancer. OBJECTIVE: to study the PON1 and PON2 polymorphisms and the arylesterase activity of PON1 and its correlation with the lipid profile, morbidity, mortality and the presence of risk factors for NHL in CVID patients. METHODS/RESULTS: We evaluated the allele frequencies of polymorphisms of PON1 and PON2, lipid profile and arylesterase activity of PON1 in 63 patients with CVID and 130 healthy controls. In the group of patients we analyzed the presence of risk factors for NHL and parameters of morbidity and disease severity. The Q192R polymorphism of the PON1 and PON2 polymorphisms (A148G and S311C) did not differ between groups and did not correlate with the parameters analyzed. The 55MM genotype and the 55M allele were more frequent in the CVID group than in control group. The arylesterase activity was similar in patients and controls showing a positive correlation with HDL levels. Patients with genotype 55MM had lower PON1 activity, associated with increased morbidity of the disease represented by the higher frequency of respiratory infections and a higher rate of hospitalization. The 55MM genotype also was correlated with the presence of risk factors for NHL, such as lymphoid nodular hyperplasia (HNL) and lymphadenopathy. Moreover, analysis of the alleles showed that less morbidity of the disease was associated with the presence of the allele 55L, which was correlated with a lower frequency of HNL and lymphadenopathies and fewer deaths. The 55M allele was correlated with a family history of immunodeficiency and hematological malignancies. CONCLUSION: This is the first report showing a greater frequency of 55MM genotype and 55M allele in patients with CVID. Our results suggest that the presence of 55L allele may be associated with a better prognosis. Conversely, these results suggest that patients with the 55MM genotype show higher morbidity and, possibly, higher risk for NHL
 
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Data de Publicação
2013-10-22
 
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