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Tesis Doctoral
DOI
https://doi.org/10.11606/T.5.2021.tde-09082021-114403
Documento
Autor
Nombre completo
Bianca Almeida Natali dos Santos
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2021
Director
Tribunal
Kokron, Cristina Maria (Presidente)
Apostolico, Juliana de Souza
Castro, Fabio Fernandes Morato
Vasconcelos, Dewton de Moraes
Título en portugués
Avaliação da expressão e função de PD-1 e seu ligante PD-L1 nas subpopulações de linfócitos B em pacientes com imunodeficiências comum variável (ICV) com infecções de repetição
Palabras clave en portugués
Citometria de fluxo
Imunodeficiência comum variável
Linfócitos T
Subpopulações de linfócitos B
Resumen en portugués
Introdução: A Imunodeficiência Comum Variável (ICV) é uma síndrome de deficiência de anticorpos com patogênese heterogênea, na maioria desconhecida. Frequentemente, está associada ao desenvolvimento de bronquiectasias ao longo do tempo sendo que, cerca de 50% dos pacientes com ICV têm complicações não infecciosas secundárias como linfoproliferação benigna, doenças autoimunes e inflamatórias, neoplasias, que contribuem para maior morbidade e mortalidade. Estudos recentes mostram que a via PD-1/PD-L1 pode ter importância na resposta humoral, principalmente durante a sinalização entre linfócitos TFH e linfócitos B, sendo que, quando alterada, pode levar a diminuição das células plasmáticas de vida longa e produção de anticorpos. Hipotetizamos que a expressão de PD-1 e seu ligante PD-L1 nas diferentes subpopulações de LB de pacientes com ICV e apenas infecções sem outras complicações (ICV-S/C) está alterada, interferindo na maturação dos plasmoblastos (PBL), que estão diminuídos nesses pacientes. Objetivos: avaliar a expressão destas moléculas nas subpopulações de LB dos pacientes com ICVS/C, buscando correlacionar com as diferentes manifestações clínicas e imunológicas relacionadas à doença. Pacientes e Métodos: Foram coletadas amostras de sangue periférico de 69 pacientes portadores de ICV, sendo 14 deles ICV-S/C e 55 ICV com complicações não-infecciosas (ICVC/C), além de 24 controles saudáveis. Avaliamos a expressão de PD-1 e PD-L1 nas diferentes subpopulações de LB por citometria de fluxo. Resultados: Pacientes ICV-S/C e ICV-C/C apresentaram frequência aumentada de linfócitos B transicional e de LB naïve quando comparados aos controles e frequência diminuída de LB de memória sem troca de isotipo e também de plasmoblastos. Ao avaliarmos os LB totais e de memória com troca de classe dos pacientes ICV, observamos uma diminuição significativa destes subtipos celulares quando avaliados de forma geral, no entanto, quando subdividimos os pacientes de acordo com o fenótipo clínico, percebemos que há diminuição significativa de linfócitos B totais apenas dos pacientes com complicações. Ao compararmos a frequência das subpopulações de LB nos pacientes ICV-S/C com os pacientes ICVC/C observamos que não há diferenças significativas entre eles. Avaliando a expressão de PD-1, identificamos que essa molécula está reduzida nos LB totais dos pacientes com ICV e quando subdividimos entre pacientes sem complicações e com complicações, essa diferença se mantém apenas no grupo ICV-C/C. Nos subgrupos de LB apenas nos LB transicionais encontramos diferenças significativas da expressão de PD-1 comparada aos CTRL, estando aumentada em ambos os grupos de pacientes com ICV. Entre os subgrupos de ICV, ICV-S/C apresenta aumento da expressão de PD-1 nos LB de memória sem troca. A frequência de PD-L1 também apresentou alterações importantes, estando aumentada nos grupos ICV-S/C e CTRL em comparação aos ICVC/C em LB totais, e também apresentou frequência menor nos pacientes ICV-C/C em relação aos controles nos LB naïve. Conclusões: A expressão de PD-1 e PD-L1 ocorre de maneira divergente entre os grupos de pacientes ICV-S/C, ICV-C/C e controles sugerindo que trata-se de perfis diferentes de pacientes, o que nos mostra a necessidade de esforços contínuos para entender como essa via se comporta na biologia e diferenciação das células B para a melhor compreensão da sua função na ICV
Título en inglés
Evaluation of the expression and function of PD-1 and its PD-L1 ligand in subpopulations of B lymphocytes in patients with Common Variable Immunodeficiency (ICV) with recurrent infections
Palabras clave en inglés
B-lymphocytes subsets
Common variable immunodeficiency
Flow cytometry
T-lymphocytes
Resumen en inglés
Introduction: Common Variable Immunodeficiency (CVID) is an antibody deficiency syndrome with heterogeneous pathogenesis, mostly unknown. Over time, it is often associated with the development of bronchiectasis, with approximately 50% of patients with CVID having secondary non-infectious complications such as benign lymphoproliferation, autoimmune and inflammatory diseases, neoplasms, which contribute to higher morbidity and mortality. Recent studies show that the PD-1/PD-L1 pathway may be important in antibody response, especially during signaling between TFH and B cells, and when disturbed, it can lead to a decrease in long-lived plasma cells and antibody production. We hypothesized that the expression of PD-1 and its ligand PD-L1 in the different B cells subpopulations of CVID patients with infections only (CVID-IO) is altered, interfering with the maturation of plasmablasts (PBL), which are known to be decreased in these patients. Objectives: to evaluate the expression of PD-1/PD-L1 molecules in B cells subpopulations of CVID-IO patients, and correlate it with the different clinical and immunological manifestations related to this syndrome. Patients and Methods: Peripheral blood samples were collected from 69 patients with CVID, 14 of them CVID-IO and 55 CVID with non-infectious complications (CVID-WC), in addition to 24 healthy controls (HC). We evaluated the expression of PD-1 and PD-L1 in the different B cell subpopulations by flow cytometry. Results: CVID-IO and CVID-WC patients had an increased frequency of transitional and naïve B cells when compared to HC, and decreased frequency of unswitched memory B cells and also plasmablasts. A significant decrease was observed in total and switched memory B cells of CVID patients, however, when we subdivided patients according to clinical phenotype, we noticed that there was a significant decrease in total B cells only in CVID patients with complications. When comparing the frequency of B cell subpopulations in CVID-IO and CVID-WC, we observed that there were no significant differences between them. As for PD-1 expression, we identified that this molecule is reduced in the total B cells of CVID patients and when we divided them in patients with/without complications, only CVID-WC group presented a significant reduction. In B cells' subgroups, PD1 expression was increased only in the transitional B cells compared to HC, being increased in both groups of CVID patients. Among CVID subgroups, CVID-IO showed increased expression of PD1 in switched memory B cells. The frequency of PD-L1 also showed important changes, being increased in the CVID-IO and HC groups compared to CVID-WC in total B cells. PD-L1 expression in naïve B cells was also lower in CVID-WC patients compared to controls. Conclusions: The expression of PD-1 and PD-L1 differs among CVID-IO, CVID-WC and HC groups, suggesting that these groups represent different patient profiles, which reinforces the need for ongoing efforts to understand how this pathway behaves in B cell biology and differentiation to better understand its role in CVID
 
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Fecha de Publicación
2021-08-09
 
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