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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.5.2013.tde-02082013-142739
Documento
Autor
Nome completo
Carlo de Oliveira Martins
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2013
Orientador
Banca examinadora
Guglielmi, Luiza Guilherme (Presidente)
Aiello, Vera Demarchi
Pereira, Rosa Maria Rodrigues
Spina, Guilherme Sobreira
Serrano, Solange Maria de Toledo
Título em português
Análise proteômica diferencial em válvula mitral na doença reumática cardíaca
Palavras-chave em português
Autoimunidade
Cardiopatia reumática
Degeneração mixomatosa
Doenças das válvulas cardíacas
Eletroforese em gel diferencial bidimensional
Humanos
Matriz extracelular
Proteômica
Resumo em português
A Doença Reumática Cardíaca (DRC) é uma séria complicação de orofaringite causada por determinados sorotipos de Streptococcus pyogenes não tratada adequadamente em indivíduos suscetíveis. É um grande problema de saúde pública, principalmente nos países não desenvolvidos e em desenvolvimento, como Brasil, Índia, países da África, regiões de população aborígine da Austrália, e Egito. É altamente debilitante e com alta taxa de mortalidade devido ao comprometimento cardíaco. As lesões miocárdicas iniciais regridem, mas as lesões valvares, principalmente a mitral e a aórtica, são irreversíveis e progressivas. Muitos estudos já caracterizaram a resposta imune celular (linfócitos T) e humoral nos indivíduos acometidos pela doença. Mimetismo molecular e espalhamento de epítopo são os principais mecanismos que se pensa estar envolvidos na patogênese da DRC. Avaliamos, nesta pesquisa, o perfil de expressão proteica em valvas mitrais de indivíduos acometidos por DRC. Para detectar alterações específicas desta doença, comparamos as expressões de proteínas nos grupos portadores de DRC com insuficiência (DRC-INS) e com estenose (DRC-EST) a um grupo de indivíduos com degeneração mixomatosa de valva mitral (DMX) e outro sem valvulopatias (CTL). Alterações especificamente observadas em tecido mitral na DRC-INS ou DRC-EST em fases avançadas da doença podem explicar o mecanismo de desenvolvimento desses dois tipos de lesão. Foram encontradas 25 "spots", correpondendo a 29 proteínas diferencialmente expressas nos grupos com valvulopatias, refletindo principalmente alterações na matriz extracelular. Encontramos importante clivagem diferencial da vimentina, cuja proteína íntegra possui 54 kDa, formando fragmentos com ~40 e ~45 kDa, aumentados na DRC, principalmente na DRC-INS. O colágeno do tipo VI, com aproximadamente 95 kDa, encontrou-se com expressão diminuída exclusivamente no grupo DRC-INS. A Vitronectina foi encontrou-se aumentada em na DMX e na DRC-EST, em relação ao grupo controle, principalmente na DRC-EST. Lumican, por sua vez, teve expressão diminuída na DMX e na DRC-EST, apesar de possuir um único "spot" com expressão aumentada na DRC. Utilizando métodos de análise de padrões de expressão protéica in silico foram identificados conjuntos de proteínas capazes de discriminar as amostras de valva mitral por etiologia da doença. O presente trabalho pode auxiliar na elucidação dos mecanismos de desenvolvimento da doença e de alterações estruturais do tecido mitral em resposta às lesões autoimunes, bem como no diagnósticoda DRC.
Título em inglês
Differential proteomic analysis in mitral valves in rheumatic heart disease
Palavras-chave em inglês
Autoimunity
Extracellular matrix
Heart valve diseases
Humans
Myxomatous degeneration
Proteomics
Rheumatic heart disease
Two-dimensional difference gel electrophoresis
Resumo em inglês
Rheumatic Heart Disease (RHD) is a serious complication of oropharingitis caused by some serotypes of Streptococcus pyogenes not properly treated in susceptible individuals. It is a public health concern, mainly for undeveloped and developing countries, such as Brazil, India, some countries in Africa, aboriginal regions in Australia, and Egypt. It is highly debilitating with a high mortality rate due to cardiac commitment. Initial myocardial lesions disappear, but valvar lesions, mainly mitral and aortic, are irreversible and progressive. Many studies have characterized cellular (T lymphocytes) and humoral responses in individuals affected by the disease. Molecular mimicry and epitope spreading are the main mechanisms thought to be involved in the pathogenesis of RHD. We evaluated, in this research, the profile of protein expression in mitral valves from individuals affected by RHD. To detect alterations specific of this disease, we compared protein expression in the group of RHD with regurgitation (RHD-RGT) and stenosis (RHD-STN) to a group of individuals with mitral valve myxomatous degeneration (MXD) and another group without valvulopathies (CTL). Alterations specifically observed in the mitral tissue of RHD-RGT and RHD-STN in advanced stages of the disease can explain the mechanism of development for these two kinds of lesions. Twenty-five spots, corresponding to 29 proteins were found to be differentially expressed in the valvulopathy groups, reflecting mainly alterations in extracellular matrix. We found important differential cleavage of vimentin, the whole protein having 54 kDa, in fragments with ~40 and ~45 kDa, increased in RHD, mainly in RHD-RGT. Collagen type-VI, with approximatelly 95 kDa, was found to have decreased expression exclusivelly in the RHD-RGT group. Increased expression of Vitronectin was detected in DMX and RHD-EST groups, compared to the CTL group, mainly in the RHD-STN. Lumican, in turn, had decreased expression in the MXD and RHD-STN groups. By using in silico methods for analysis of patterns of protein expression, we identified sets of proteins capable of discriminating mitral valve samples by disease etiology. The present study might help elucidating the mechanisms of disease development and structural alterations in the mitral tissue in response to the autoimmune lesions, as well as in the diagnosis of RHD.
 
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Data de Publicação
2013-08-07
 
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