INTRODUÇÃO: O carcinoma papilífero é a neoplasia maligna mais comum da tireoide. Seu diagnóstico baseia-se essencialmente na identificação de características nucleares bem estabelecidas. Desde a definição da neoplasia folicular não invasiva da tireoide com características nucleares papilíferas símile (NIFTP), a avaliação da cápsula tumoral e do padrão arquitetural nas neoplasias encapsuladas com características nucleares de carcinoma papilífero têm ganhado maior importância na prática do patologista. OBJETIVOS: O presente estudo visa estender o conceito de lesões encapsuladas não invasivas da tireoide a neoplasias com formação de papilas em extensão variável, caracterizando estes tumores quanto a distribuição de variáveis clínicas e anatomopatológicas, tendo em vista principalmente determinar quais variáveis estão associadas às características histológicas com significado prognóstico (invasão vascular e metástase linfonodal), à expressão de marcadores epiteliais e mesenquimais ligados à transição epitélio-mesênquima (TEM) e à presença de mutação dos genes BRAF e NRAS. MATERIAIS E MÉTODOS: Avaliamos retrospectivamente as variáveis clínicas e anatomopatológicas de 103 neoplasias encapsuladas da tireoide com características nucleares de carcinoma papilífero. Realizamos o estudo através de exame imuno-histoquímico de marcadores relacionados à TEM (E-caderina, -catenina, Vimentina, ZEB-1 e ZEB-2) em três regiões distintas no mesmo nódulo: centro do tumor, compartimento periférico não invasivo junto da cápsula tumoral e fronte de invasão da cápsula quando presente. Adicionalmente pesquisamos a presença das mutações nos genes BRAF e NRAS pelo método imuno-histoquímico e pelo Sequenciamento de Sanger. RESULTADOS: A infiltração capsular foi a característica histológica associada à invasão vascular (p=0,050) e metástase linfonodal (p=0,024), sendo mais frequente em tumores com arquitetura papilar (p=0,011) e cápsula espessa (p=0,007). As células do fronte de invasão da cápsula tumoral apresentaram menor expressão imuno-histoquímica normal em membrana de E-caderina (p=0,006-6) e -catenina (p=0,001-6) e citoplasmática basal (subnuclear) da Vimentina (p=0,005-1), enquanto mostraram ganho da expressão citoplasmática difusa (padrão mesenquimal) da Vimentina e ganho do padrão anômalo citoplasmático de expressão de -catenina, caracterizando a ocorrência de TEM apenas neste compartimento. A Vimentina quandoestudada isoladamente mostrou que o fenômeno da TEM ocorreu principalmente nos casos com cápsula mais espessa (p=0,040) e naqueles com padrão arquitetural puramente papilar (p=0,036). ZEB-1 e ZEB-2 não foram expressos nas células epiteliais. A mutação no gene BRAF foi identificada principalmente nos tumores com maior porcentagem de formação de papilas (p=0,008-3), naqueles com infiltração da cápsula tumoral (p=0,004) e na maior parte das neoplasias menores ou iguais a 10 mm (p=0,006-1). Nenhum caso classificado histologicamente como NIFTP apresentou mutação no gene BRAF, sendo que dois deles apresentaram mutação no gene NRAS. Tumores sem mutação no gene BRAF mostraram menor frequência de metástase linfonodal (p=0,027). CONCLUSÕES: A infiltração da cápsula tumoral mostrou-se um pré-requisito para invasão vascular e para metástase linfonodal, e o padrão arquitetural papilar da neoplasia destacou-se como a principal característica anatomopatológica associada à sua ocorrência. A capacidade de as células neoplásicas de invadir a cápsula tumoral mostrou-se morfologicamente relacionada com a expressão local de marcadores de TEM. O padrão de reatividade da Vimentina foi aquele que melhor caracterizou a ocorrência de TEM no fronte de invasão. O encontro da mutação no gene BRAF na maioria dos tumores subcentimétricos pode ser um indicador que esta seja desencadeadora de fenômenos iniciais no processo de carcinogênese, conferindo potencial mais agressivo a longo prazo. Neoplasias encapsuladas com formação de papilas sem mutação do BRAF, sem invasão vascular e sem infiltração da cápsula tumoral podem representar um subtipo de prognóstico favorável

INTRODUCTION: Papillary carcinoma is the most common malignant neoplasm of the thyroid. Its diagnosis is essentially based on the identification of wellestablished nuclear characteristics. Since the definition of noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features (NIFTP), the evaluation of the tumor capsule and the architectural pattern in encapsulated neoplasms with nuclear features of papillary carcinoma have gained greater importance in the pathologist's practice. OBJECTIVES: The present study aims to expand the concept of non-invasive encapsulated thyroid lesions to neoplasms with variable extent of papillae formation, characterizing these tumors in terms of the distribution of clinical and anatomopathological variables, focusing mainly on determining which variables are associated with histological characteristics with prognostic significance (vascular invasion and lymph node metastasis), the expression of epithelial and mesenchymal markers linked to epithelialmesenchymal transition (EMT) and the presence of mutations in the BRAF and NRAS genes. MATERIALS AND METHODS: We retrospectively evaluated the clinical and anatomopathological variables of 103 encapsulated thyroid neoplasms with nuclear features of papillary carcinoma. We carried out the study through immunohistochemical examination of markers related to EMT (Ecadherin, b-catenin, Vimentin, ZEB-1 and ZEB-2) in three distinct regions in the same nodule: center of the tumor, non-invasive peripheral compartment and invasive front. Additionally, we investigated the presence of mutations in the BRAF and NRAS genes using the immunohistochemical method and Sanger Sequencing. RESULTS: Tumor capsule infiltration was the histological feature associated with vascular invasion (p=0.050) and lymph node metastasis (p=0.024), being more frequent in tumors with papillary architecture and thick capsule. Cells at the invasion front of the tumor capsule showed lower normal immunohistochemical membrane expression of E-cadherin (p=0.006-6) and b-catenin (p=0.001-6) and lower basal cytoplasmic (subnuclear) of Vimentin (p=0.005-1), while they showed gain in diffuse cytoplasmic expression (mesenchymal pattern) of Vimentin and gain of the cytoplasmic anomalous pattern of -catenin, characterizing the occurrence of EMT only in this compartment. Vimentin, when studied alone, showed that the phenomenon of EMT occurred mainly in cases with thicker capsule (p=0.040) and in those with purely papillary architectural pattern (p=0.036). ZEB-1 and ZEB-2 were not expressed in epithelial cells. The mutation in the BRAF gene was identified mainly in tumors with a higher percentage of papillae formation (p=0.008-3), in those with infiltration of the tumor capsule (p=0.004) and in most neoplasms smaller than or equal to 10 mm (p=0.006-1). None of the neoplasms classified histologically as NIFTP presented mutation in the BRAF gene, and two of them had mutation in the NRAS gene. Tumors without mutations in the BRAF gene showed a lower frequency of lymph node metastasis (p=0.027). CONCLUSIONS: Tumor capsule infiltration proved to be a prerequisite for vascular invasion and lymph node metastasis, and the papillary architectural pattern of the neoplasm presented as the main anatomopathological characteristic associated with its occurrence. The ability of neoplastic cells to invade the tumor capsule was shown to be morphologically related to the local expression of EMT markers. The Vimentin expression pattern was the one that best characterized the occurrence of EMT at the invasion front. The finding of BRAF gene mutation in most neoplasms smaller than or equal to 10 mm may be an indicator that it is a driver of initial phenomena in the carcinogenesis process, providing a more aggressive potential in the long term. Encapsulated neoplasms with papillae formation without BRAF mutation, with no evidence of vascular invasion and without tumor capsule infiltration may represent a subtype with a favorable prognosis