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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.5.2008.tde-04112008-174252
Document
Author
Full name
João Bosco de Oliveira Filho
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2008
Supervisor
Committee
Duarte, Alberto Jose da Silva (President)
Andrade, Luis Eduardo Coelho
Bydlowski, Sergio Paulo
Sampaio, Magda Maria Sales Carneiro
Vilela, Maria Marluce dos Santos
Title in Portuguese
Mutação em NRAS causa uma síndrome autoimune linfoproliferativa humana
Keywords in Portuguese
Apoptose
Autoimunidade
BIM
Proteínas proto-oncogênicas p21 (ras)
Quinases de proteína quinase ativadas por mitógeno
Abstract in Portuguese
A subfamília p21 RAS de pequenas GTPases, incluindo KRAS, HRAS e NRAS, participa de muitas redes de sinalização, incluindo proliferação celular, organização do citoesqueleto e apoptose, e é o alvo mais freqüente de mutações ativadoras em câncer. Mutações germinativas em KRAS e HRAS causam graves anormalidades desenvolvimentais levando às síndromes de Noonan, cárdio-facial-cutânea e Costello, porem mutações ativadoras germinativas em NRAS não foram descritas até hoje. A síndrome autoimune linfoproliferativa (ALPS) é o mais comum defeito genético de apoptose linfocitária, cursando com autoimunidade e acúmulo excessivo de linfócitos, particularmente do tipo T + CD4- CD8-. As mutações causadoras de ALPS descritas até hoje afetam a apoptose mediada por Fas, uma das vias extrínsecas de apoptose. Nós demonstramos aqui que os principais achados clínicos de ALPS, bem como uma predisposição para tumores hematológicos, podem ser causados por uma mutação heterozigota ativadora G13D no oncogene NRAS, sem causar prejuízo na apoptose mediada por Fas. O aumento na quantidade intracelular de NRAS ativo, ligado a GTP, induziu a um aumento da sinalização na via RAF/MEK/ERK, o que suprimiu a expressão da proteína pró-apoptótica BIM, e atenuou a apoptose intrínseca mitocondrial. Desta forma, uma mutação germinativa ativadora em NRAS causou um fenótipo clinico diferente do visto em pacientes com mutações em outros membros da família p21 RAS, cursando com um defeito imunológico seletivo, sem distúrbios generalizados do desenvolvimento
Title in English
NRAS mutation causes a human autoimmune lymphoproliferative syndrome
Keywords in English
Apoptosis
Autoimmunity
BCL-2 -like protein 11
Mitogen activated protein kinase kinases
Proto-oncogene proteins p21 (ras)
Abstract in English
The p21 RAS subfamily of small GTPases, including KRAS, HRAS, and NRAS, regulates cell proliferation, cytoskeletal organization and other signaling networks, and is the most frequent target of activating mutations in cancer. Activating germline mutations of KRAS and HRAS cause severe developmental abnormalities leading to Noonan, cardio-facial-cutaneous and Costello syndrome, but activating germline mutations of NRAS have not been reported. Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) is the most common genetic disease of lymphocyte apoptosis and causes autoimmunity as well as excessive lymphocyte accumulation, particularly of CD4-, CD8- ab T cells. Mutations in ALPS typically affect Fas-mediated apoptosis, but certain ALPS individuals have no such mutations. We show here that the salient features of ALPS as well as a predisposition to hematological malignancies can be caused by a heterozygous germline Gly13Asp activating mutation of the NRAS oncogene that does not impair Fas-mediated apoptosis. The increase in active, GTP-bound NRAS augmented RAF/MEK/ERK signaling which markedly decreased the pro-apoptotic protein BIM and attenuated intrinsic, nonreceptor-mediated mitochondrial apoptosis. Thus, germline activating mutations in NRAS differ from other p21 Ras oncoproteins by causing selective immune abnormalities without general developmental defects
 
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Publishing Date
2008-11-17
 
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