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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.5.2010.tde-21122010-111128
Documento
Autor
Nome completo
Raimar Weber
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2010
Orientador
Banca examinadora
Miziara, Ivan Dieb (Presidente)
Bussoloti Filho, Ivo
Frizzarini, Ronaldo
Maruta, Celina Wakisaka
Wilhelmsen, Niels Salles Willo
Título em português
Estudo da associação entre antígenos de histocompatibilidade leucocitária (HLA) e pênfigo vulgar em pacientes brasileiros
Palavras-chave em português
Antígenos HLA
Antígenos HLA-A
Antígenos HLA-B
Antígenos HLA-DR
Genes classe I do complexo de histocompatibilidade (MHC)
Genes classe II do complexo de histocompatibilidade (MHC)
Pênfigo vulgar
Resumo em português
INTRODUÇÃO: O Pênfigo Vulgar é uma doença bolhosa crônica que acomente pele e mucosas. A perda de adesão epitelial ocorre por agressão autoimune às desmogleínas presentes nos desmossomos, mediada por anticorpos IgG. Estudos sobre a gênese da autoimunidade no pênfigo indicam associação entre alelos do sistema HLA, especialmente dos loci DR e DQ. A população brasileira apresenta características favoráveis a estudos exploratórios em genética decorrente de sua origem mista e intensa miscigenação. PACIENTES E MÉTODO: O grupo em estudo incluiu trinta e seis pacientes não consanguíneos com diagnóstico de Pênfigo Vulgar comprovado por imunopatologia provenientes do estado de São Paulo, Brasil. Foram tipados para os loci HLA-A, HLA-B e HLA-DR utilizando-se oligonucleotídeos sequência-específica (PCR-SSO). As frequências alélicas e fenotípicas encontradas foram comparadas com as de um grupo controle composto de dados de 712 indivíduos doadores voluntários cadastrados no Registro Nacional de Doadores de Medula Óssea (REDOME) provenientes de São Paulo e tipados pelo mesmo método. O valor de P crítico foi corrigido utilizando-se o método False Discovery Rate. RESULTADOS: Os alelos HLA-DRB1*04:02, DRB1*08:04 e DRB1*14 estiveram associados à doença com riscos relativos de 44,6, 18,6 e 4,8, respectivamente (p<0,001). Não houve diferença estatisticamente significante entre as frequências de nenhum alelo dos loci HLA-A ou HLA-B entre os grupos. DISCUSSÃO: O alelo DRB1*04:02, diretamente, e o alelo DRB1*14, indiretamente por desequilíbrio de ligação com DQB1*05:03, estão associados com Pênfigo Vulgar em diversas populações ao redor do mundo, porém nenhum estudo semelhante observou associação com o alelo DRB1*08:04 em tamanha magnitude. Acreditamos que as associações encontradas em nosso estudo não sejam decorrentes de viés de estratificação populacional. É necessária, no entanto, a tipagem de loci adjascentes ao HLA-DR dos indivíduos do grupo em estudo para diferenciar se o risco à doença é inerente a estes alelos ou a algum outro nas proximidades, com o qual estariam em desequilíbrio de ligação. CONCLUSÕES: Os alelos HLA-DRB1*04:02, DRB1*08:04 e DRB1*14 estiveram associados ao Pênfigo Vulgar em pacientes brasileiros.
Título em inglês
Study of the association between HLA antigens and Pemphigus Vulgaris in brazilian patients
Palavras-chave em inglês
HLA antigens
HLA-A antigens
HLA-B antigens
HLA-DR antigens
MHC class I genes
MHC class II genes
Pemphigus Vulgaris
Resumo em inglês
BACKGROUND: Pemphigus vulgaris is a chronic blistering disease affecting skin and mucous membranes. Autoimmune aggression to desmoglein in desmosomes, mediated by IgG antibodies, leads to loss of epithelial cell adhesion. Studies indicate association between some alleles of the HLA system and pemphigus vulgaris, mainly at the DR and DQ loci. Brazilian population characteristics are conducive to genetic exploratory studies because of its various origins and intense ethnically admixture. PATIENTS AND METHODS: The study group consisted of thirty-six unrelated patients with clinical and immunopathological diagnosis of pemphigus vulgaris from a tertiary hospital in Sao Paulo - Brazil. HLA allele typing at the A, B and DR loci was performed after DNA extraction using polymerase chain reaction and sequence-specific oligonucleotide probes (PCR-SSO). Allele and phenotypic frequencies were compared to those from a control group composed by 712 individuals volunteer donors registered in a national registry of bone marrow donors (REDOME) from Sao Paulo, typed using the same method. False Discovery Rate method was used to adjust level of critical P values. RESULTS: The HLADRB1* 04:02, DRB1*08:04 and DRB1*14 were associated with pemphigus vulgaris with relative risks of 44.6, 18.6 and 4.8, respectively (p <0.001). There was no significant difference between the frequencies of any allele of loci HLAA or HLA-B among the groups. DISCUSSION: The alleles DRB1*04:02 and DRB1*14 (indirectly through linkage disequilibrium with the DQB1*05:03) are associated with pemphigus vulgaris in several populations worldwide, however, no similar study reported such magnitude of association between pemphigus vulgaris and DRB1*08:04 allele. We consider that the association is not secondary to population stratification bias. HLA typing of nearby loci is required to differentiate if the association with pemphigus vulgaris is inherent to the HLA-DRB1*08:04 allele or to another gene which is in linkage disequilibrium. CONCLUSIONS: The HLA-DRB1*04:02, DRB1*08:04 and DRB1*14 were associated with pemphigus vulgaris in Brazilian patients
 
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RaimarWeber.pdf (37.00 Mbytes)
Data de Publicação
2010-12-21
 
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  • WEBER, R., et al. HLA-DRB1*04:02, DRB1*08:04 and DRB1*14 alleles associated to pemphigus vulgaris in southeastern Braz : ilian population [doi:10.1111/j.1399-0039.2011.01705.x]. Tissue Antigens [online], 2011, vol. 78, n. 2, p. 92-93.
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