Introdução: As técnicas de estimulação cerebral não invasivas têm sido cada vez mais usadas para estimular o córtex pré-frontal (CPF), com achados mistos nos campos da neurociência cognitiva e afetiva. Por sua vez, protocolos inovadores sugerem que a combinação de técnicas de neuromodulação pode otimizar as mudanças na atividade cerebral. No entanto, ainda não há conhecimento científico suficiente sobre a combinação de diferentes intervenções de estimulação transcraniana não-invasiva sobre o CPF. Objetivo: Avaliar os efeitos da aplicação de protocolos isolados e combinados de estimulação elétrica por corrente contínua (ETCC) e estimulação thetaburst intermitente (iTBS) sobre a porção dorsolateral do CPF (CPFDL) esquerdo de voluntários saudáveis por meio de técnica de neuroimagem e testes cognitivos. As regiões cerebrais de interesse nos achados de neuroimagem foram o córtex pré-frontal e suas sub-regiões, córtex cingulado, ínsula e córtex temporal. Método: Estudo fatorial, randomizado, duplo-cego, controlado. Os participantes receberam quatro protocolos distintos de estimulação (ETCC isolada, iTBS isolada, Intervenções Combinadas e Placebo), uma vez por semana, sobre o CPFDL localizado por neuronavegação estrutural. A ETCC foi aplicada com uma corrente de 2mA por 20 minutos e a iTBS com 1620 pulsos, por 9 minutos. Em todos os protocolos, a ETCC foi concomitantemente aplicada com iTBS durante os 9 minutos finais. Um radiofármaco (dímero de etilcisteínato marcado tecnécio-99m) foi administrado logo após o início do protocolo de iTBS. Uma escala de efeitos adversos e o teste de memória operacional (n-back) foram aplicados após o final da sessão de neuroestimulação, enquanto a Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Único (SPECT) foi realizada com até 45 minutos do final da sessão de neuromodulação. Resultados: Ao todo, 25 sujeitos foram incluídos (idade média =28.6 anos (desvio padrão (DP) = 7), sendo que 23 receberam todas as sessões de estimulação e 2 deles apenas a primeira, somando um total de 94 sessões realizadas. Comparados ao protocolo placebo, os achados de neuroimagem mostraram que as intervenções combinadas alteraram significativamente regiões mais profundas como o córtex cingulado anterior esquerdo (p= 0.03) e posterior direito (p=0.02), enquanto o protocolo de ETCC modulou o córtex orbitofrontal direito (p=0.02) e esquerdo (p=0.04). A comparação direta entre protocolos ativos mostrou a ETCC aumentando a ativação em orbitofrontal direito em comparação com a iTBS (p=0.02). Em comparação com a ETCC, iTBS (p=0.03) e as intervenções combinadas (p=0.03) aumentaram a ativação em ínsula esquerda, enquanto iTBS ativou córtex frontal medial superior (p=0.006). O protocolo de intervenções combinadas teve ativação superior ao iTBS em córtex temporal esquerdo (p=0.04). Os achados de cognição, por sua vez, foram conduzidos apenas com o subset da primeira sessão e apresentaram resultados significativos para tempo de reação entre os protocolos (p=0.02), mas análises de múltiplas comparações não foram conduzidas pela pequena amostra. Entretanto, análises fatoriais mostraram o fator iTBS, mas não o fator ETCC, significativamente influenciando o tempo de reação. Finalmente, os protocolos ativos foram similarmente toleráveis. Conclusão: Os achados deste estudo encorajam futuros estudos: 1) na aplicação do protocolo combinado em estudos fase-II com população psiquiátrica; 2) investigação mais ampla dos efeitos do protocolo iTBS sobre a performance cognitiva; 3) condução de estudos explorando a variabilidade da resposta da ETCC

Background: Non-invasive brain stimulation (NIBS) approaches have been increasingly used to target the prefrontal cortex (PFC), with mixed results in the fields of cognitive and behavioral neuroscience. Recent studies suggest that the combination of distinct NIBS techniques may maximize required changes in brain activity. However, there is insufficient scientific knowledge regarding the combination of different NIBS targeting the PFC. Aim: To evaluate the application of standalone and combined protocols of transcranial direct current stimulation (tDCS) and intermittent theta-burst stimulation (iTBS) over the left dorsolateral PFC (DLPFC) of healthy volunteers through neuroimaging and cognitive measures. The brain regions of interest for the neuroimaging outcome were the PFC and its sub-regions, the cingulate cortex, insula and the temporal cortex. Methods: A factorial, randomized, double-blind, sham-controlled design was conducted. Participants received four different stimulation protocols (tDCS, iTBS, Combined Interventions and Placebo), once a week, over the DLPFC located by structural neuronavigation. TDCS was applied with a current of 2mA for 20 minutes and iTBS with 1620 pulses for 9 minutes. TDCS was applied alone for eleven minutes and concomitantly applied with iTBS for the remaining nine minutes. A radiopharmaceutical (99mTc-ethyl cysteinate dimer - 99mTC-ECD) was administered immediately after the start of the iTBS protocol. An adverse effects scale and the working memory test (nback) were applied right after the end of the neurostimulation session, while the Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) was performed within 45 minutes after the end of the neurostimulation session. Results: Twenty-five adults with a mean age of 28.6 years (standard deviation (SD) = 7) were included. Of those, 23 underwent 4 NIBS sessions while 2 of them underwent only the first session, with a total of 94 sessions being performed. The neuroimaging findings showed that the combined intervention significantly modulated deeper regions of the PFC, such as the left anterior (p=0.03) and the right posterior cingulate cortex (p=0.02), while the tDCS protocol increased the blood flow of the orbitofrontal right (p=0.02) and left cortex (p=0.04) in comparison with the placebo protocol. The comparison among active protocols showed that tDCS increased the activation in the right orbitofrontal cortex only over iTBS (p=0.02). In comparison to the tDCS protocol, iTBS increased blood flow in the superior medial frontal cortex (p=0.006) and both iTBS and combined interventions increase activation in the left insula (p=0.03). Finally, combined interventions were superior to the iTBS in the left temporal cortex (p=0.04). The cognition findings were conducted only with the subset of the first session and showed significant reaction time among protocols (p=0.02). Due to the small sample size, multiple comparisons analysis was not conducted. However, factorial analysis showed iTBS main effects, but not the tDCS main effects, significantly influencing the reaction time. Finally, all active protocols were similarly tolerable. Conclusion: The findings of this study encourage future studies: 1) for the application of the combined protocol in phase-II studies with a psychiatric population; 2) broader investigation of the effects of the iTBS protocol on cognitive performance; 3) conducting studies exploring the variability of tDCS response