Nesta tese, serão apresentados seis estudos que preenchem lacunas no conhecimento sobre epidemiologia e apresentação clínica, etiologia e terapêutica do transtorno do déficit de atenção/hiperatividade (TDAH). No capítulo 3 focado em epidemiologia, abordamos o Estudo de Carga de Doença Global (GBD) 2019, o estudo mais importante utilizado em diversos países do mundo para determinar políticas de saúde pública. Nós reanalisamos os dados desse estudo com métodos similares aos adotados em revisões sistemáticas e meta-análises anteriores para avaliar criticamente a estimativa de prevalência reportada para o TDAH. Nossos resultados demonstraram que a prevalência agrupada de TDAH seria 5.41%, próximo ao encontrado em revisão sistemática anterior (~6%) e cerca de 2 vezes o valor reportado pelo GBD2019 para o ano correspondente (2.68%). Sugerimos que edições futuras do GBD devem indicar com maior transparência o possível impacto dos métodos estatísticos utilizados em seus resultados. No Capítulo 4, relacionado à epidemiologia e apresentação clínica, investigamos se as associações entre sintomas de TDAH na infância e sintomas de depressão ao longo do desenvolvimento são específicas, ou confundidas por outros traços do neurodesenvolvimento, desregulação emocional ou estressores socioambientais altamente correlacionados com sintomas de TDAH. Nós estimamos modelos gráficos de Gauss nos dados de duas coortes do Reino Unido, o Twins Early Development Study (4407 indivíduos) e a Avon Longitudinal Study of Parents and Children (10351 indivíduos). Nas duas coortes, encontramos correlações bivariadas significativas entre sintomas de TDAH e de depressão; no entanto, com base em dados replicados entre as coortes, esses pares de variáveis foram, na maioria, condicionalmente independentes e nenhum foi condicionalmente associado após considerar os efeitos de estressores socioambientais, desregulação emocional. Esses, por sua vez, encontraram-se associados tanto com os sintomas de TDAH quanto com os sintomas de depressão, indicando que as associações entre sintomas de TDAH e de depressão podem ser explicadas pelos estressores socioambientais e desregulação emocional. Esses achados devem informar estudos futuros sobre a prevenção de depressão no TDAH. No capítulo 5 focado em etiologia, avaliamos se há enriquecimento de variantes raras espontâneas deletérias no TDAH. Realizamos sequenciamento de exoma completo de 152 trios pais-crianças com TDAH e identificamos um risco relativo de 1.55 (intervalo de confiança [CI] 95% 1.02, 2.30). Ao combinar nossos resultados com um estudo caso-controle envolvendo mais de 3000 indivíduos com TDAH e 5000 controles, nós identificamos o gene lysine demethylase 5B (KDM5B) como de alta confiança de risco para o TDAH. Esses resultados contribuem com novas informações sobre a arquitetura genética do TDAH e ressaltam o potencial da metodologia que nós empregamos para identificar novos genes de risco em estudos futuros. Nos capítulos 6 a 8, focados em tratamento, investigamos os efeitos dos estimulantes no manejo de TDAH ao longo do desenvolvimento. Para tanto, conduzimos três revisões sistemáticas e meta-análises de ensaios clínicos randomizados controlados por placebo. Nos pré-escolares, nós demonstramos que os estimulantes apresentaram tamanho de efeito moderado para redução de sintomas de TDAH (diferença de média padronizada 0.59, IC 95% 0.41, 0.77), reforçando que essas medicações devem ser consideradas como uma opção no tratamento de TDAH nessa população. Nos escolares e adolescentes, nós demonstramos que a otimização de doses com escalonamento, conforme necessário e tolerado, até os limites máximos licenciados por agências regulatórias (por exemplo a Agência de Vigilância Sanitária) garantiu maiores reduções nos sintomas de TDAH e menores riscos de descontinuar o tratamento, reforçando a importância dessa prática no tratamento de TDAH nessa população. Por último, nos adultos, nós demonstramos que as doses acima dos limites licenciados por agências regulatórias podem não ter uma relação risco-benefício favorável, e assim, seu uso deve ser feito com cautela considerando a possibilidade de que os ganhos adicionais na redução de sintomas de TDAH podem ser pequenos com o aumento das doses acima dos limites licenciados. Em conclusão, os estudos apresentados nessa tese geraram avanços no conhecimento de diversos aspectos relevantes do TDAH. Os resultados contribuirão para o planejamento de serviços e priorização de recursos em sistemas de saúde, desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas e otimização das intervenções farmacológicas disponíveis no cenário atual para o tratamento do TDAH ao longo do desenvolvimento

In this thesis, there are six studies that were conducted to fill important gaps in the current state of knowledge about the epidemiology and clinical presentation, etiology, and pharmacotherapy of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) across development. In Chapter 3, which is focused on epidemiology and clinical presentation, we considered data from the Global Burden of Disease Study (GBD) 2019. Specifically, we reanalyzed its data with similar methods to those previously adopted in other systematic reviews and meta-analyses to critically evaluate the validity of the GBD2019 prevalence estimate for ADHD. Our results demonstrated that the pooled prevalence of ADHD was 5.41%, which was closer to the prevalence previously found in another systematic review (~6%) and approximately 2 times the prevalence reported by GBD2019 for the corresponding year (2.68%). We suggest that future editions of the GBD should indicate with greater transparency the possible impact of the statistical methods that they adopt on their results. In Chapter 4, which is related to epidemiology and clinical presentation, we investigated whether the associations between ADHD symptoms in childhood and depressive symptoms across development are specific, or confounded by other neurodevelopmental traits, emotional dysregulation, or socioenvironmental stressors highly correlated with ADHD symptoms. We estimated Gaussian graphical models on data from two UK cohorts, the Twins Early Development Study (4,407 individuals) and the Avon Longitudinal Study of Parents and Children (10,351 individuals). In both cohorts, we found significant bivariate correlations between ADHD and depressive symptoms; however, based on data replicated across cohorts, these pairs of variables were mostly conditionally independent, and none were conditionally associated, after accounting for the effects of socioenvironmental stressors, emotional dysregulation. These, in turn, were associated with both ADHD symptoms and depressive symptoms, indicating that the associations between ADHD and depressive symptoms could be explained by socioenvironmental stressors and emotional dysregulation. These findings should inform future studies focusing on the prevention of depression in the context of ADHD. In chapter 5, which is focused on etiology, we evaluate whether there is an enrichment of deleterious spontaneous rare variants in ADHD. We performed whole-exome sequencing of 152 parent-offspring trios with ADHD and identified a relative risk of 1.55 (95% confidence interval [CI] 1.02, 2.30). By combining our results with a case-control study involving more than 3,000 individuals with ADHD and 5,000 controls, we identified the lysine demethylase 5B (KDM5B) gene as a high-confidence risk gene for ADHD. These results contribute new information about the genetic architecture of ADHD and highlight the potential of the methodology that we employed to identify new risk genes in future studies. In Chapters 6 through 8, which are focused on pharmacotherapy, we investigate the effects of stimulants on the management of ADHD across development. Specifically, we conducted three systematic reviews and meta-analyses of randomized placebo-controlled clinical trials. In preschoolers, we demonstrated that stimulants had a moderate effect size in reducing ADHD symptoms (standardized mean difference 0.59, 95% CI 0.41, 0.77), reinforcing that these medications should be considered as an option in the treatment of ADHD in this population. In school-aged children and adolescents, we demonstrated that optimizing doses with escalation, as necessary and tolerated, up to the maximum limits licensed by regulatory agencies (e.g., the FDA) ensured greater reductions in ADHD symptoms and lower risks of discontinuing the treatment, reinforcing the importance of this practice in the treatment of ADHD in this age group. Lastly, in adults, we demonstrated that doses above the limits licensed by the FDA may not have favorable risk-benefits, and thus, practitioners should consider such high doses cautiously being mindful that additional gains in ADHD symptom reductions may be small with further increments in doses beyond licensed limits. In conclusion, the studies presented in this thesis generated advances in the current state of knowledge about several relevant aspects of ADHD. The results will contribute to the planning of services and prioritization of resources in health systems, development of new therapeutic strategies and optimization of pharmacological interventions available in the current scenario for the treatment of ADHD throughout development