A depressão é uma das principais causas de incapacidades em todo o mundo, e estima-se que será a principal causa da carga de doenças até 2030. A desidroepiandrosterona (DHEA) e sua forma sulfatada (DHEA(S)) têm sido associadas à depressão, e evidências apontam para um papel dos antidepressivos como moduladores dos níveis de DHEA e/ou DHEA(S). Todavia, essas relações ainda não são totalmente compreendidas e não há estudos de demonstração de causalidade. O objetivo deste estudo é avaliar se alterações nos níveis de DHEA(S) estão causalmente associados à depressão e à melhora dos sintomas depressivos. Realizamos uma avaliacao de Randomizacao mendeliana de duas amostras usando os maiores bancos de dados de GWAS em relação aos níveis de DHEA(S) (n = 14.846), depressão/UKBiobank (n = 500.199) e resposta aos antidepressivos (n = 5.218). A avaliação de mutações individuais mostrou que rs11761528 levou a 1% de melhora dos sintomas depressivos para cada 0,639 alterações no log de DHEA(S) umol/L no soro por cópia do alelo de risco. Por outro lado, a mutação rs2497306 levou a uma alteração de -0,997 no log de DHEA(S) umol/L associado aos sintomas depressivos. No entanto, os dados mostraram que o DHEA(S) não está causalmente associado à depressão utilizando os dados do UKBiobank. Esta é a primeira demonstração que DHEA(S) provavelmente está causalmente associada à melhora dos sintomas da depressão em resposta ao tratamento com antidepressivos. A mutação rs2497306 tem um possível efeito pleiotrópico devido à sua associação com diabetes. Em conclusão, esse trabalho demonstra a relevância de medir DHEA e/ou DHEA(S) em pacientes deprimidos para uma melhor compreensão dessa associação e entender quais pacientes poderiam se beneficiar de uma possível intervenção com DHEA e/ou DHEA(S)

Depression is one of the major causes of disabilities worldwide, and it is estimated to be the mains cause of disease burden in 2030. Dehydroepiandrosterone (DHEA) and its sulfated form (DHEA(S)) have been associated to depression, and evidence pointed to an antidepressant role in modulating DHEA and/or DHEA(S) levels. However, these relationships are not yet fully understood and causality assessments are still lacking. The aim of this study is to evaluate whether altered levels of DHEA(S) are causally linked to depression and to improvement of depressive symptoms. We performed a Two-sample Mendelian randomization assessment using the largest GWAS datasets regarding DHEA(S) levels (n = 14,846), depression/UKBiobank (n = 500,199) and antidepressant response (n = 5,218). Individual mutation assessment showed that rs11761528 led to 1% of improvement of depression symptoms for every 0.639 log changes of DHEA(S) umol/L in serum per copy of the risk allele. Conversely, mutation rs2497306 led to a change of -0.997 on log of DHEA(S) umol/L associated to depressive symptoms. However, data showed that DHEA(S) is not causally associated to depression using UKBiobank dataset. This is the first demonstration that DHEA(S) is likely causally associated to improvement of depressive symptoms in response to antidepressant treatment. The mutation rs2497306 has a possible pleiotropic effect due to its association to diabetes. Altogether, we demonstrated the relevance of measuring DHEA and/or DHEA(S) in depressed patients to further enlighten the understanding of this association and to understand who could benefit from a possible intervention with DHEA and/or DHEA(S)