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Master's Dissertation
DOI
https://doi.org/10.11606/D.5.2020.tde-20092021-105614
Document
Author
Full name
Samuel Braga de Andrade
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2019
Supervisor
Committee
Busatto Filho, Geraldo (President)
Biazoli Junior, Claudinei Eduardo
Caetano, Sheila Cavalcante
Elkis, Helio
Title in Portuguese
Tractografia de substância branca em portadores de transtorno afetivo bipolar e relação com biomarcadores de sangue periférico
Keywords in Portuguese
Biomarcadores
Glicogênio sintase quinase 3 beta
Imagem de tensor de difusão
Neurotrofinas
Substância branca
Transtorno bipolar
Abstract in Portuguese
INTRODUÇÃO: O transtorno afetivo bipolar (TAB) é um transtorno que tem como característica alteração na regulação da emoção e tem uma prevalência de 2.4%. Pesquisas em Neuroimagem forneceu informações sobre a circuitaria responsável para a expressão e regulação cognitiva da emoção, abrangendo as subregiões do córtex pré-frontal (PFC), ventromedial (vmPFC) e dorsolateral (dlPFC), e também o sistema límbico. Estudos com DTI demonstram baixa integridade de substância branca (SB) na circuitaria PFC-límbica nos pacientes TAB. Nas últimas décadas, cresceu o interesse de pesquisar o papel de biomarcadores no sangue periférico. Dentre os biomarcadores estudados, as neurotrofinas tal como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e fator neurotrófico derivado de células da glia (GDNF) foram avaliados, bem como a enzima glicogênio-sintase quinase 3- (GSK3-). OBJETIVO: No presente estudo, nosso objetivo foi fornecer informações sobre a integridade de SB nos tratos que interligam o PFC à regiões do sistema límbico, em sujeitos com TAB e investigar possível correlação entre alteração de microestrutura de SB e biomarcadores encontrados no sangue periférico. MÉTODO: Dados de DTI de 30 sujeitos com TAB, sem tratamento prévio, e 42 controles saudáveis (CS) foram processados utilizando um método automatizado TRACULA para analizar diferenças na média de anisotropia fracional (FA) dos tratos pertencentes à circuitaria PFC-límbica (ex. fascículo uncinado (UNC), cíngulo (CCG) e radiações talâmicas anterior (ATR)). Concentrações de BDNF e GDNF, além da expressão de GSK3- em plaquetas, foram obtidos no sangue periférico, a amostra foi processada e comparada entre os grupos de análise (TAB vs CS). Finalmente, nós investigamos uma possível correlaçãoo entre alterações de FA nos tratos de SB que compõem a circuitaria PFC-límbica e biomarcadores do sangue periférico. RESULTADOS: Nós achamos valores baixos significantes para o grupo TAB em dois tratos, chamados de UNC esquerdo (p = 0.03) e ATR esquerdo (p = 0.004). Não houve diferença significante entre grupos para os valores de BDNF (p = 0.168) e GDNF (p = 0.457). Houve diferença significante entre grupo para GSK3- total, GSK3- fosforilada e razão - GSK3- (p = 0.008; p = 0.006; p = 0.001), respectivamente. Correlações positivas entre BDNF e FA alterado dos tratos esquerdo UNC e esquerdo ATR (r = 0.73, p = 0.01; r = 0.46, p = 0.05), respectivamente. Não houve correlação significante entre os dados de FA com alteração de SB e GDNF, GSK3- total, GSK3- fosforilada e razão - GSK3-. CONCLUSÃO: Nosso estudo indica que em uma amostra jovem de TAB, sem tratamento prévio, há uma alteração na integridade dos tratos de SB para a circuitaria PFC-límbica esquerda. Embora níveis de GDNF e atividade de GSK3- não se correlacionaram de forma significante com as alterações de integridade dos tratos de SB que compõem a circuitaria PFC-límbica, nós fomos capazes de demonstrar pela primeira vez uma correlação significante entre dados com alteração de DTI e níveis de BDNF no sangue periférico, numa amostra TAB, sem tratamento prévio. Se confirmado em outros estudos, esses achados poderiam aumentar o entendimento do papel biológico do BDNF em transtornos do humor e seus mecanismos neuroprotetores de tratos de SB.
Title in English
White matter tractography in a bipolar disorder sample and relationship with biomarkers in peripheral blood
Keywords in English
biomarkers
bipolar disorder
diffusion tensor imaging
drug-naïve
Mood disorders
neurotrophins
tractography
white matter
Abstract in English
Introduction: Bipolar disorder (BD) is a mental disorder that features disturbance in emotion regulation and has a prevalence of 2.4%. Neuroimaging research have provided invaluable information on the brain circuitry responsible for the expression and cognitive regulation of emotion, encompassing the ventromedial (vmPFC) and dorsolateral (dlPFC) subregions of the prefrontal cortex (PFC) and the limbic system. DTI studies have demonstrated low integrity of white matter (WM) in the PFC-limbic circuitry in BD patients. In recent years, interest in the role of peripheral biomarkers in BD increased. Among the biomarkers investigated, neurothrophin such as brain-derived neurothrophic factor (BDNF) and glial cell-derived neurothrophic factor have been evaluated, as well as the enzime glial cell-derived neurotrophic factor 3- (GSK3). Objective: In the present study, we aimed to provide information about white matter (WM) integrity in prefrontal cortex (PFC) and limbic tract pathways in drug-naïve BD patients and to investigate relationship between altered WM PFC-limbic tracts with peripheral blood biomarkers. Method: DTI datasets from thirty drug-naïve BD patients and 42 healthy controls were processed using the automated TRACULA method in order to analyze mean fractional anisotropy (FA) differences in PFClimbic tracts (i.e. uncinate fasciculus (UNC), cingulum (CCG) and anterior thalamic radiation (ATR)). BDNF, GDNF concentrations and expression of GSK3 in platelets in the peripheral blood were measured and compared for both groups. Finally, we investigated significant correlations between FA alterations in PFC-limbic WM tracts and peripheral blood biomarkers. Results: We found significantly lower FA values in the BD group in two tracts, namely the left UNC (p = 0.03) and left ATR (p = 0.004). There were no significant between-group differences in BDNF levels (p = 0.168) and GDNF levels (p = 0.457). There was a significant between-group diferences in GSK3- total, GSK3- phosphorylated and GSK3- ratio (p = 0.008; p = 0.006; p = 0.001) respectively. Positive correlations between peripheral blood BDNF and altered mean FA were detected for both the left UNC (r = 0.73, p = 0.01) and left ATR (r = 0.46, p = 0.05). No correlation was found between altered mean FA and GDNF, T-GSK3, P-GSK3- or GSK3- ratio, for TAB group. Conclusion: Our study indicates that drugnaïve BD patients have altered WM tract integrity in the left PFC-limbic circuitry. Although GDNF levels and GSK3- activity did not correlate to altered WM, we demonstrated for the first time, to the best of our knowledge, a significant correlation between DTI abnormalities and BDNF levels in a drug-naïve BD sample. If confirmed in further studies, these findings may increase understanding of the biological role of BDNF in affective disorders and its neuroprotective mechanisms onto WM tracts.
 
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Publishing Date
2021-09-20
 
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