Introdução: Já está bem estabelecido que pessoas com diagnóstico de esquizofrenia apresentam graus diversos de comprometimento das funções cognitivas. Pacientes com diagnóstico de esquizofrenia também apresentam diferentes tipos de resposta ao tratamento com antipsicóticos de acordo com diferentes critérios, sendo classificados geralmente nos seguintes subtipos: a-Responsivos, b- Resistentes (com indicação para tratamento com clozapina) e c- Resistentes a clozapina (ERC). O estudo do comprometimento cognitivo de pacientes de acordo com a resposta ao tratamento é recente, havendo poucos trabalhos que incluíram pacientes com ERT ou ERC com critérios bem definidos ou instrumentos de avaliação neuropsicológica validados. Objetivos: o objetivo deste trabalho é o da caracterização neuropsicológica de um grupo de pacientes definidos como ERC de acordo om critérios internacionais bem definidos e avaliados por uma bateria válida e sensível para avaliação da alterações cognitivas da esquizofrenia, a Bateria Cognitiva Consensual MATRICS (MCCB), e que participaram de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado com placebo (Sham-ECT) ,que avaliou a eficácia e tolerabilidade e outros desfechos, da Eletroconvulsoterapia (ECT) na potencialização da clozapina em pacientes com ERC. Métodos: 40 pacientes com diagnóstico de esquizofrenia, integrantes do Programa de Esquizofrenia do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da FMUSP (PROJESQ) e de outros serviços em São Paulo foram incluídos no estudo. Os pacientes foram avaliados na linha de base e após 20 sessões de ECT ou placebo (Sham-ECT). O desfecho primário foi avaliado por meio da Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total e respectivas subescalas. Os desfechos secundários foram avaliados por meio de: fatores da PANSS-6 (negativo, positivo, ansiedade-depressão, cognitivo-desorganização e excitação), PANSS-6 (combinação de 6 sintomas da PANSS); Calgary Depression Rating Scale for Schizophrenia (CDRS), Quality of Life Scale (QoL), Sobrecarga Familiar (FBIS) e o Brain Derived Neurotrophyc Factor (BDNF). Os pacientes foram definidos como ERC de acordo com os critérios do Treatment Response and Resistance in Psychosis (TRRIP) que inclui a avaliação dos níveis plasmáticos de clozapina ( 350ng/mL) na linha de base. A MCCB foi aplicada na linha de base e após 20 sessões de ECT ou Sham-ECT. O estudo foi submetido para publicação por meio de dois artigos cujo resumo encontra-se no corpo desta dissertação e na sua íntegra nos anexos. Resultados: pacientes tratados com ECT ou Sham-ECT não apresentavam diferenças significantes na linha de base exceto em termos da escolaridade, que entrou como covariada em todas as análises. Após o período de intervenção de 20 sessões de ECT/Sham-ECT, ambos os grupos não apresentaram diferenças estatisticamente significantes, tanto em termos do desfecho primário como dos desfechos secundários incluindo as funções cognitivas avaliadas pela MCCB. Do ponto de vista neuropsicológico, a subamostra dos pacientes que completou a MCCB na linha de base e após as intervenções, apresentou importante comprometimento em seis dos sete domínios cognitivos e na pontuação composta total da MCCB (composite), quando comparados a literatura internacional: velocidade de processamento (média=12.9, Desvio Padrão=14.11), atenção (m=23.1, DP=13.11), memória operacional (média=27.2, DP=14.2), aprendizagem verbal (m=31, DP=6.18), aprendizagem visual (m=22, DP=15.22), raciocínio (m=31.6, DP=8.35) e composite (m=13.8, DP=14.04). Apenas o domínio de cognição social mostrou-se preservado (m=46.1, DP=18.5). Além disso, diferentemente dos dados de trabalhos da literatura internacional que utilizaram a MCCB para avaliar a cognição em pacientes com esquizofrenia em geral, no presente trabalho, quando o composite da MCCB foi correlacionado com a PANSS tradicional, PANSS fatorial e PANSS-6, foram obtidas correlações negativas robustas e que permaneceram significantes mesmo quando aplicada a correção de Bonferroni, a saber: correlações entre o composite e a PANSS tradicional: PANSS Negativa (Pearson's r=-0,698, p= 0,000), PANSS Geral (Pearson's r=-0,616, p=0,002), e PANSS Total (Pearson's r=-0,648, p=0,001). Composite e a PANSS Fatorial: Fator Negativo (Pearson's r=-0,613, p=0,002), Fator Cognitivo e Desorganização (Pearson's r=-0,829, p=0,000) e PANSS-6 (Pearson's r=-0,634, p=0,001). Sobre o composite e os componentes da PANSS-6: P2 (Pearson's r=-0,679, p=0,000), N5 (Pearson's r=-0,672, p=0,000) e G5 (Pearson's r=-0,752, p=0,000). Discussão e conclusões: o ensaio clínico não mostrou diferenças entre os grupos ECT e Sham-ECT, tanto sobre os desfechos primários como os secundários, replicando assim os achados do estudo piloto realizado em 2017, cujo número de pacientes era menor bem como o de sessões. No entanto as características neuropsicológicas da subamostra de pacientes avaliados pela MCCB oferecem evidências de que pacientes com ERC apresentam graus significativamente maiores de comprometimento cognitivo do que aqueles descritos na literatura internacional e que apresentam correlação significativa com as alterações psicopatológicas avaliadas pela PANSS. No entanto não é possível inferir que o comprometimento cognitivo dos pacientes desta subamostra esteja relacionado a resposta às intervenções

Introduction: It is well established that people with schizophrenia suffer from varying degrees of cognitive impairment. Patients with schizophrenia also present different types of response to treatment with antipsychotics medication according to different criteria, generally classified into the following subtypes: a- Treatment Responders (TR), b- Treatment Resistant (TRS - with indication for treatment with clozapine) and c- Clozapine Resistant (CRS). The study of cognitive impairment in patients according to treatment response is recent, with few studies including patients with TRS or CRS and well-defined criteria or validated neuropsychological assessment instruments. Objectives: the objective of this dissertation is the neuropsychological characterization of a group of CRS patients diagnosed as such according to well-defined international criteria and assessed by a valid and sensitive test battery able to measure cognitive changes in schizophrenia, the MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB), and who participated in a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial (Sham-ECT), which evaluated the efficacy, tolerability and other outcomes of Electroconvulsive Therapy treatment (ECT) in augmenting clozapine in patients with CRS. Methods: 40 patients diagnosed with schizophrenia, members of the Schizophrenia Program at the Institute of Psychiatry at HCFMUSP (PROJESQ) and other services in São Paulo were included in the study. Patients were assessed at baseline and after 20 sessions of ECT or placebo (Sham-ECT). The primary outcome was assessed using the total Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) and respective subscales. Secondary outcomes were assessed using: PANSS-6 factors (negative, positive, anxiety-depression, cognitive-disorganization, and excitement), PANSS-6 (combination of 6 PANSS symptoms); Calgary Depression Rating Scale for Schizophrenia (CDRS), Quality of Life Scale (QoL), Family Burden (FBIS) and the Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF). Patients were defined as CRS according to the Treatment Response and Resistance in Psychosis (TRRIP) criteria, which includes assessment of clozapine plasma levels ( 350ng/mL) at baseline. MCCB assessment was done at baseline and after 20 sessions of ECT or Sham-ECT. The study was submitted for publication through two articles whose summary is found in the body of this dissertation and in its entirety in the annexes. Results: patients treated with ECT or Sham-ECT showed no significant differences at baseline except in terms of years of education, which was included as a covariate in all analyses. After the intervention period of 20 ECT/Sham-ECT treatment sessions, both groups did not show statistically significant differences, both in terms of the primary outcome and secondary outcomes including cognitive functioning assessed by the MCCB. From a neuropsychological point of view, the subsample of patients who completed the MCCB at baseline and after the interventions, showed significant impairment in six of the seven cognitive domains and in the MCCB composite score, when compared to data from international literature: speed processing (mean=12.9, Standard Deviation=14.11), attention (m=23.1, SD=13.11), working memory (m=27.2, SD=14.2), verbal learning (m=31, SD=6.18), visual learning (m=22, SD=15.22), reasoning (m=31.6, SD=8.35) and composite (m=13.8, SD=14.04). Only social cognition was preserved (m=46.1, SD=18.5). Furthermore, unlike data from studies in the international community that used the MCCB to assess cognition in patients with schizophrenia in general, in our present study, when the MCCB composite was correlated with the traditional PANSS, Factorial PANSS and PANSS-6, we observed robust negative correlations which remained significant even after the Bonferroni correction was applied, namely: correlations between the MCCB composite score and the traditional PANSS: Negative PANSS (Pearson's r=-0.698, p= 0.000), General PANSS (Pearson's r=-0.616 , p=0.002), and Total PANSS (Pearson's r=-0.648, p=0.001). Composite and the Factorial PANSS: Negative Factor (Pearson's r=-0.613, p=0.002), Cognitive and Disorganization Factor (Pearson's r=-0.829, p=0.000) and PANSS-6 (Pearson's r=-0.634, p=0.001). MCCB composite and PANSS-6 components: P2 (Pearson's r=-0.679, p=0.000), N5 (Pearson's r=-0.672, p=0.000) and G5 (Pearson's r=-0.752, p=0.000). Discussion and conclusions: the clinical trial showed no differences between the ECT and Sham-ECT groups, both in terms of primary and secondary outcomes, thus replicating the findings of the pilot study carried out in 2017, in which the number of patients was smaller as well as the number of treatment sessions. However, the neuropsychological characteristics of the subsample of patients assessed by the MCCB provide evidence that patients with CRS have significantly higher degrees of cognitive impairment than those described in the international literature, also presenting a significant negative correlation with the psychopathological changes assessed by PANSS. However, it is not possible to infer that the cognitive impairment of this subsample is related to the response to interventions