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Thèse de Doctorat
DOI
10.11606/T.5.2011.tde-27022012-112359
Document
Auteur
Nom complet
Romy Schmidt Brock Zacharias
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2011
Directeur
Jury
Falcão, Mário Cícero (Président)
Diniz, Edna Maria de Albuquerque
Marba, Sergio Tadeu Martins
Okay, Thelma Suely
Takahashi, Walter Yukihiko
Titre en portugais
Efeitos biomoleculares do JB-1 (um peptídeo análogo do IGF-1) em um modelo experimental de retinopatia induzida por oxigênio em ratos
Mots-clés en portugais
Fator de crescimento insulin-like 1
Hiperóxia
Oxigênio
Ratos sprague-dawley
Recém-nascido
Retinopatia da prematuridade
Resumé en portugais
INTRODUÇÃO: Baixos níveis séricos de fator de crescimento insulin-like I (IGF- 1) ao nascimento têm sido considerados um fator de risco para o desenvolvimento da retinopatia da prematuridade em recém-nascidos prematuros de extremo baixo peso. Isto se deve ao seu papel como fator permissivo para o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) exercer sua função no desenvolvimento normal e patológico dos vasos da retina. OBJETIVO: Testar a hipótese de que a administração do JB-1 (um análogo do IGF-1 que inibe de forma potente a auto-fosforilação do receptor do IGF-1 pelo IGF-1) durante a hiperóxia previne a retinopatia induzida por oxigênio em nosso modelo experimental em ratos. MATERIAL E METODOS: Ratos recém-nascidos foram expostos a 50% de oxigênio com três episódios consecutivos de hipóxia (12% de oxigênio) do nascimento ao 14º dia de vida. Os ratos foram tratados com injeções subcutâneas de 1) JB-1 (1g/d) nos três primeiros dias de vida (JB-1 x3); 2) JB- 1(1g/d) por dias alternados do 1º ao 13º dias de vida (JB-1x7) 3) ou volume equivalente de solução salina. Grupos controles foram criados em ar ambiente nas mesmas condições, exceto pelo ciclo de hiperóxia/ hipóxia. Os grupos foram analisados após a exposição ao oxigênio no 14º dia de vida ou deixados em ar ambiente por mais sete dias até o sacrifício, no 21º dia de vida. Determinou-se as dosagens sistêmicas e oculares de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), receptor tipo1 solúvel do fator de crescimento endotelial vascular (sVEGFR-1) e fator de crescimento insulin-like I (IGF-1), associados a análise da vascularização retiniana e do perfil dos genes relacionados à angiogênese retiniana. RESULTADOS: O tratamento com JB-1x3 resultou em supressão efetiva da retinopatia induzida por oxigênio, sem efeitos adversos no crescimento somático e foi associado a um aumento do sVEGFR-1 quando comparado com o JB-1x7. Ao contrário, o tratamento com JB-1x7 durante a exposição ao oxigênio levou à diminuição do peso corpóreo e níveis mais altos de IGF-1 e VEGF relacionados à presença de tortuosidades vasculares e neovascularização retiniana, quando comparado com as retinas que receberam apenas solução salina. CONCLUSÃO: O tratamento curto e sistêmico com JB-1 durante a hiperóxia resultou em prevenção da retinopatia induzida por oxigênio sem restrição do crescimento somático. Novos estudos devem ser realizados para determinar se o JB-1 pode ser usado em recém-nascidos de extremo baixo peso na prevenção da retinopatia da prematuridade
Titre en anglais
Biomolecular effects of jb-1 (an igf-1 peptide analog) in a Rat model of oxygen-induced retinopathy
Mots-clés en anglais
Hyperoxia
Infant newborn
Insulin-like growth factor 1
Oxygen
Rats
Retinopathy of prematurity
Sprague-dawley
Resumé en anglais
INTRODUCTION: Low serum insulin growth factor (IGF-1) levels at birth is a risk factor for the development of retinopathy of prematurity in extremely low birth weight infants. This may be due to its role as a permissive factor for vascular endothelial growth factor (VEGF) function in normal and pathologic vascular development. OBJECTIVE: To test the hypothesis that JB-1 (an IGF-1 analog that potently inhibits the autophosphorylation of the IGF-1 receptor by IGF-1) administration during hyperoxia prevents oxygen induced retinopathy in our rat model. MATERIAL AND METHODS: Neonatal rats were exposed to 50% oxygen with brief, clustered, hypoxic (12% oxygen) episodes from birth to day 14. The pups were treated with subcutaneus injections of 1) JB-1 (1g/d) on the first, second, and third day (JB-1x3) 2) JB1 (1g/d) on alternate days from first to day 13 (JB- 1x7); or equivalent volume of saline. Control littermates were raised in room air with all conditions identical except for inspired oxygen. Groups were analyzed after hyperoxia/hypoxia cycling on day 14 or allowed to recover in room air until the 21st day. Systemic and ocular VEGF, soluble VEGFR-1, and IGF-1; retinal vasculature and gene profile of retinal angiogenesis were assessed. RESULTS: JB-1x3 treatment resulted in successful suppression of oxygeninduced retinopathy with no adverse effect on anthropometric growth, which was associated with increased sVEGFR-1 compared to JB-1x7. In contrast, intermittent and long exposure to JB-1 (JB-1x7) during the hyperoxia/hypoxia cycling period resulted in decreased body weight and higher ocular IGF-1 and VEGF levels as well as vascular tortuosity and retinal neovascularization compared with saline treated retinas. CONCLUSION: Systemic treatment with JB-1 during hyperoxia results in successful prevention of oxygen-induced retinopathy with little adverse effects on anthropometric growth. Further confirmatory studies are needed to determine whether systemic JB-1 should be used in extremely low birth weight infants to prevent retinopathy of prematurity
 
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Date de Publication
2012-03-07
 
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